Amoksycylina vs amoksycylina z kwasem klawulanowym – analiza bezpieczeństwa

Czym są amoksycylina i kwas klawulanowy?

Amoksycylina, półsyntetyczny antybiotyk powstały poprzez dodanie dodatkowej grupy aminowej do penicyliny, charakteryzuje się szerokim spektrum działania dzięki swojej strukturze zawierającej pierścień beta-laktamowy oraz łańcuch boczny p-hydroksyfenyloglicyloaminowy, co daje jej wzór molekularny C₁₆H₁₉N₃O₅S. Ta modyfikacja strukturalna miała na celu poprawę absorpcji i spektrum działania, a także okazała się skuteczna w przeciwdziałaniu rozwojowi oporności na antybiotyki. Amoksycylina, stosowana samodzielnie lub w połączeniu z inhibitorem beta-laktamaz – kwasem klawulanowym, jest najczęściej przepisywaną penicyliną w Europie i wielu innych krajach. Mechanizm działania amoksycyliny polega na nieodwracalnym wiązaniu się z białkiem wiążącym penicylinę 1A, które jest kluczowe dla syntezy ściany komórkowej bakterii, co prowadzi do inaktywacji tego białka i ostatecznie do lizy komórki bakteryjnej.

Kwas klawulanowy jest związkiem beta-laktamowym, który nieodwracalnie wiąże się z miejscem aktywnym wielu beta-laktamaz, prowadząc do inaktywacji enzymu. Jest to związek beta-laktamowo-oksazolidynowy o wzorze molekularnym C₈H₉NO₅, którego podstawowa struktura składa się z układu pierścieniowego azabicyklo[3.2.0]heptanu, zawierającego pierścień beta-laktamowy i pierścień oksazolidynowy. Wskazania terapeutyczne dla amoksycyliny obejmują zakażenia wywołane przez bakterie beta-laktamazo-ujemne, takie jak zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych, leczenie Helicobacter pylori oraz zakażenia skóry. Połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym zachowuje znaną aktywność amoksycyliny przeciwko szczepom beta-laktamazo-ujemnym i przywraca jej działanie przeciwko szczepom wytwarzającym beta-laktamazę. Ponadto, połączenie to rozszerzyło działanie amoksycyliny na inne szczepy wytwarzające beta-laktamazę, takie jak Klebsiella pneumoniae i beztlenowe Bacteroides fragilis.

Amoksycylina i amoksycylina z kwasem klawulanowym są ogólnie uważane za dobrze tolerowane produkty lecznicze o ustalonym profilu bezpieczeństwa, opartym na szerokim stosowaniu klinicznym na całym świecie. Jednak wiadomo, że pacjenci z rozpoznaną nadwrażliwością na penicylinę nie powinni być leczeni amoksycyliną. Ponadto, połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym powinno być przepisywane z ostrożnością pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby i nie jest zalecane u pacjentów z wcześniejszą historią żółtaczki zastoinowej lub zaburzeń czynności wątroby. Molekularne i chemiczne aspekty wyjaśniające mechanizm indukujący hepatotoksyczność i wielolekową oporność związaną z penicyliną (antybiotyk beta-laktamowy) zostały wcześniej opisane w literaturze naukowej.

Kluczowe informacje o bezpieczeństwie:

Połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym wiąże się z prawie 3-krotnie większym ryzykiem zaburzeń wątrobowo-żółciowych niż sama amoksycylina (ROR 2,78)
Najczęstsze działania niepożądane dla obu leków to zaburzenia skórne i immunologiczne
Około połowa zgłoszonych przypadków działań niepożądanych to przypadki poważne (49,5% dla kombinacji, 46,6% dla amoksycyliny)
Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i historią żółtaczki

Jakie sygnały bezpieczeństwa ujawniają badania?

W badaniach wykorzystujących dane rzeczywiste i badających działania niepożądane oraz oporność na antybiotyki, oparte na bankach danych raportujących spontaniczne działania niepożądane produktów leczniczych zawierających amoksycylinę i połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym, są rzadkie. Sugerowano również, że oporność przeciwdrobnoustrojowa jest pomijanym działaniem niepożądanym, a bazy danych farmakowigilancji mogłyby służyć jako narzędzie do śledzenia stosowania i oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe. Na tej podstawie przeprowadzono badanie określające profil bezpieczeństwa sygnalizacji działań niepożądanych i badające potencjalną rolę baz danych farmakowigilancji we wspieraniu walki z opornością przeciwdrobnoustrojową.

W przeprowadzonym badaniu analizowano spontaniczne zgłoszenia podejrzewanych działań niepożądanych (SAR) po stosowaniu amoksycyliny i amoksycyliny z kwasem klawulanowym w bazie EudraVigilance (2020-2024), ze szczególnym uwzględnieniem zaburzeń wątrobowo-żółciowych i zgłaszanego braku skuteczności, w celu zbadania zarówno bezpieczeństwa leków, jak i potencjalnych sygnałów oporności przeciwdrobnoustrojowej. Łącznie zidentyfikowano 10 329 i 7900 indywidualnych raportów bezpieczeństwa (ICSR) związanych odpowiednio z przepisywaniem połączenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym i samej amoksycyliny. Spośród tych raportów, 5114 ICSR związanych z przepisywaniem amoksycyliny z kwasem klawulanowym zakwalifikowano jako przypadki poważne (łącznie 49,5% całkowitej liczby ICSR związanych z kombinacją). Poważne ICSR związane z amoksycyliną obejmowały 3685 raportów (łącznie 46,6% całkowitej liczby ICSR związanych z amoksycyliną). Ocena działań niepożądanych na połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym i na amoksycylinę pokazuje, że przypadki niepoważne przewyższały liczebnie przypadki poważne dla obu leków, ze współczynnikami odpowiednio 0,98 (kombinacja) i 0,87 (amoksycylina).

Według poziomu SOC (System Organ Class), agregacja SAR dla połączenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym i dla samej amoksycyliny pokazuje, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi wśród sygnalizowanych w latach 2020-2024 są zgrupowane jako “Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”, a następnie “Zaburzenia układu immunologicznego” dla obu kategorii produktów leczniczych. Jednak po tych dwóch grupach SAR, następną najczęstszą grupą są “Zaburzenia wątrobowo-żółciowe” dla kombinacji, podczas gdy dla amoksycyliny, “Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania” są trzecią najczęstszą grupą sygnalizowanych SAR.

Rozkład płci przypadków zgłaszających poważne podejrzewane działania niepożądane (SAR) na połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym i na samą amoksycylinę pokazuje, że w przypadku przepisywania leku złożonego, mężczyźni zgłaszali więcej “Zaburzeń skóry i tkanki podskórnej” oraz “Zaburzeń wątrobowo-żółciowych”, podczas gdy w przypadku samej amoksycyliny, kobiety zgłaszały więcej “Zaburzeń skóry i tkanki podskórnej”, “Zaburzeń żołądkowo-jelitowych” i “Zaburzeń układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia”. Analiza nieproporcjonalna ICSR dotyczących sygnalizacji działań niepożądanych na połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym w porównaniu z działaniami niepożądanymi na samą amoksycylinę, zagregowana według poziomu SOC i przeprowadzona przy użyciu Reporting Odds Ratio (ROR), wskazuje na zwiększenie ryzyka “Zaburzeń wątrobowo-żółciowych” z powodu stosowania połączenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym w porównaniu z samą amoksycyliną.

Jakie metody badawcze stosujemy w farmakowigilancji?

Poważne reakcje należące do grupy SOC “Zaburzenia wątrobowo-żółciowe” wykryto w 257 i 834 przypadkach odpowiednio dla amoksycyliny i połączenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Analiza statystyczna wykazuje asymetryczny rozkład płci, ponieważ “Zaburzenia wątrobowo-żółciowe” są częstsze u kobiet leczonych amoksycyliną i u mężczyzn leczonych połączeniem amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Analiza nieproporcjonalna poważnych ICSR dotyczących raportów “Zaburzeń wątrobowo-żółciowych”, przeprowadzona przy użyciu ROR, wskazuje na znaczny wzrost ryzyka tego działania niepożądanego przy stosowaniu połączenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym w porównaniu z samą amoksycyliną.

Reakcję skategoryzowaną jako “lek nieskuteczny” wykryto w 45 i 156 przypadkach poważnych i niepoważnych odpowiednio dla amoksycyliny i dla połączenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Analiza statystyczna pokazuje, że częstości przypadków mężczyzn i kobiet nakładają się dla amoksycyliny, podczas gdy rozkład płci między dwoma płciami dla połączenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym wskazuje, że nieskuteczność przeciwko zakażeniom jest częstsza u kobiet. Analiza nieproporcjonalna ICSR raportujących działanie niepożądane “Lek nieskuteczny”, przeprowadzona przy użyciu ROR, wskazuje na wzrost ryzyka tego działania niepożądanego przy stosowaniu połączenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym w porównaniu z samą amoksycyliną.

W badaniu analizowano dane dotyczące sygnalizacji SAR związanej z amoksycyliną i połączeniem amoksycyliny z kwasem klawulanowym w latach 2020-2024 w krajach europejskich i Wielkiej Brytanii. Te produkty lecznicze wykazują podobny wynik poważne/niepoważne, bliski jedności, co jest ogólnie uważane za akceptowalne. “Poważne” zdarzenia niepożądane są definiowane jako każde niepożądane zdarzenie medyczne, które, przy jakiejkolwiek dawce, skutkuje śmiercią; wymaga przyjęcia do szpitala lub przedłużenia istniejącego pobytu w szpitalu; prowadzi do trwałej lub znaczącej niepełnosprawności/niezdolności; jest zagrożeniem życia; lub skutkuje rakiem, wadami wrodzonymi lub wadami rozwojowymi; lub które byłyby uważane za poważne, gdyby nie odpowiedziały na leczenie ostre.

Najczęstsze alerty w bazie danych EudraVigilance, w badanych latach, dotyczą “Zaburzeń skóry i tkanki podskórnej”, a następnie “Zaburzeń układu immunologicznego” zarówno dla kombinacji, jak i samej amoksycyliny. Nie jest to nowe odkrycie, ponieważ 10-miesięczne prospektywne badanie kohortowe, które obejmowało wszystkich hospitalizowanych pacjentów i zostało zaprojektowane w celu identyfikacji osób z niepożądanymi skórnymi reakcjami na leki, wykazało, że produkty lecznicze zawierające amoksycylinę miały najwyższy wskaźnik reakcji. Inni autorzy, poprzez mieszane prospektywno-retrospektywne badanie kohortowe, stwierdzili, że skóra i tkanka podskórna, wraz z układem pokarmowym, były powszechnie dotknięte przez samą amoksycylinę lub w połączeniu, podczas gdy zaburzenia oddechowo-piersiowe, układ nerwowy i zaburzenia ogólne zwykle nie były zaangażowane.

Częstość występowania “Zaburzeń skóry i tkanki podskórnej” (przynajmniej w odniesieniu do wieku pediatrycznego), ograniczona do kombinacji amoksycyliny z kwasem klawulanowym, może być wyjaśniona obecnością benzoesanu sodu, który znajduje się w formulacji zawiesiny jako środek konserwujący. Zgodnie z tą hipotezą, benzoesan sodu prawdopodobnie działa poprzez mechanizm nieimmunologiczny, i należy zachować ostrożność u dzieci uczulonych na formulacje farmaceutyczne zawierające benzoesan sodu.

Skórne i immunologiczne zaburzenia spowodowane produktami leczniczymi zawierającymi amoksycylinę są prawdopodobnie ściśle powiązane. Spośród wszystkich beta-laktamów, amoksycylina jest często stosowanym lekiem do sensytyzacji. Skórne reakcje wywołane amoksycyliną można sklasyfikować jako natychmiastowe lub opóźnione; te pierwsze są uważane za pośredniczone przez IgE. Wśród różnych mechanizmów, amoksycylina może zmieniać aktywność układu odpornościowego, wykazano, że amoksycylina zmniejsza fagocytozę i chemotaksję makrofagów, a wczesna ekspozycja na amoksycylinę może zmieniać odpowiedź immunologiczną lokalnie i systemowo długo po jej odstawieniu.

Czy amoksycylina z kwasem klawulanowym zwiększa ryzyko hepatotoksyczności?

Rozkład płci pokazuje przewagę przypadków kobiecych “Zaburzeń żołądkowo-jelitowych” i “Zaburzeń układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia” w sygnalizacji SAR zarówno na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, jak i na samą amoksycylinę. Alerty dotyczące “Zaburzeń skóry i tkanki podskórnej” wykazują asymetrię w rozkładzie płci dla dwóch kategorii produktów leczniczych, ponieważ istnieje przewaga przypadków kobiecych dla samej amoksycyliny w porównaniu do przypadków męskich dla kombinacji. Analiza nieproporcjonalna przeprowadzona przy użyciu ROR wskazuje na potencjalny wzrost ryzyka “Zaburzeń wątrobowo-żółciowych” z powodu stosowania kombinacji amoksycyliny z kwasem klawulanowym w porównaniu z samą amoksycyliną.

W Słowniku Medycznym dla Działań Regulacyjnych (MedDRA), “Zaburzenia wątrobowo-żółciowe” reprezentują grupę działań niepożądanych sklasyfikowanych według System Organ Class (SOC). Grupa ta obejmuje terminy opisujące stany patologiczne wątroby (hepato-) i układu żółciowego (żółciowego). “Zaburzenia wątrobowo-żółciowe” to nieonkologiczne lub onkologiczne zaburzenia, które wpływają na wątrobe, drogi żółciowe i/lub pęcherzyk żółciowy. Przykłady obejmują zapalenie wątroby, marskość wątroby i zapalenie dróg żółciowych.

Wątrobowo-żółciowe niepożądane reakcje na leki są ważnym problemem w dziedzinie bezpieczeństwa leków i farmakowigilancji, ponieważ są główną przyczyną ostrej niewydolności wątroby w Stanach Zjednoczonych i Europie. Amoksycylina, sama lub w połączeniu z kwasem klawulanowym, była wcześniej opisywana jako substancja hepatotoksyczna w pediatrii. Poprzez dwa wcześniejsze badania populacyjne u dorosłych z polekowym uszkodzeniem wątroby, inni autorzy wskazali, że kombinacja amoksycyliny z kwasem klawulanowym wykazuje wyższe ryzyko ostrego uszkodzenia wątroby w stosunku do samej amoksycyliny.

Toksyczność wątroby wywołana przez amoksycylinę nie jest bezpośrednim efektem farmakologicznym, ale przede wszystkim immunoalergicznym. Ta immunologicznie zapośredniczona nadwrażliwość prowadzi do uszkodzenia, które może być częściej cholestatyczne lub rzadziej wątrobowokomórkowe. Sugerowano, że genotypy HLA klasy I i klasy II wpływają na podatność na uszkodzenie wątroby wywołane amoksycyliną z kwasem klawulanowym, wskazując na znaczenie adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej w mechanizmie patogenetycznym. Niedawno, retrospektywne badanie analizujące ICSR globalnej bazy danych farmakowigilancji VigiBase, sygnalizowane w Szwajcarii od 2010 do 2020 roku, wskazało, że kombinacja amoksycyliny z kwasem klawulanowym była wśród najczęściej podejrzewanych leków o ciężkie polekowe zaburzenia wątrobowe. Autorzy doszli do wniosku, że przyczyna hepatotoksyczności wywołanej przez przepisywanie kombinacji amoksycyliny z kwasem klawulanowym jest nadal nieznana, postulując mechanizm immunoalergiczny.

Dlaczego oporność przeciwdrobnoustrojowa staje się problemem?

Analiza z wykorzystaniem danych EudraVigilance wydaje się potwierdzać, że połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym jest mniej bezpieczne niż sama amoksycylina, ponieważ porównanie alertów dotyczących “Zaburzeń wątrobowo-żółciowych” przeciwko kombinacji wykazało, poprzez ROR 2,78 (95% C.I. 2,41-3,24), silniejszy związek między zaburzeniami wątroby a stosowaniem produktu leczniczego opartego na amoksycylinie z kwasem klawulanowym. Sugerowano, że bazy danych farmakowigilancji mogłyby służyć jako narzędzie do mierzenia oporności na antybiotyki, z celem śledzenia opornych mikroorganizmów, zmniejszania niepowodzeń terapii i, ostatecznie, zapewnienia odpowiedniego przepisywania istniejących antybiotyków.

Na tej podstawie, część obecnego badania była poświęcona identyfikacji przypadków oporności przeciwdrobnoustrojowej na kombinację amoksycyliny z kwasem klawulanowym i na samą amoksycylinę w bazie danych EudraVigilance. Te badania przeprowadzono poprzez identyfikację przypadków raportujących działanie niepożądane “Lek nieskuteczny” dla obu produktów leczniczych w latach 2020-2024. Według MedDRA, termin “Lek nieskuteczny” opisuje sytuację, w której lek nie wywołuje oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Kombinacja amoksycyliny z kwasem klawulanowym jest przepisywana częściej niż amoksycylina w wielu krajach. Sama amoksycylina ma mniej działań niepożądanych i może być przepisywana w wyższych dawkach doustnych. Oporność przeciwdrobnoustrojowa występuje, gdy antybiotyk nie jest w stanie leczyć pewnych infekcji bakteryjnych, ponieważ patogeny powodujące te infekcje rozwinęły mechanizmy, które zapobiegają działaniu leku, przeciwdziałając skuteczności antybiotyku. Mechanizmy zaangażowane w oporność na leczenie amoksycyliną to zmiana celu, inaktywacja antybiotyku i zmniejszona przepuszczalność dla leku.

To skojarzenie oferuje szersze pokrycie poprzez łączenie amoksycyliny, pochodnej penicyliny skutecznej przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym, z kwasem klawulanowym, który przeciwdziała szczepom wytwarzającym beta-laktamazę. Jednak oporność na amoksycylinę z kwasem klawulanowym i amoksycylinę pozostaje problemem. Oporność jest często związana z produkcją beta-laktamazy, ale inne mechanizmy, takie jak modyfikacje białka błony zewnętrznej, mogą odgrywać rolę.

Jakie wnioski płyną z analizy danych EudraVigilance?

Analiza nieproporcjonalna związku alertu/działania niepożądanego “Lek nieskuteczny” w obecnej pracy wskazuje na wyższe potencjalne ryzyko nieskuteczności przy stosowaniu kombinacji amoksycyliny z kwasem klawulanowym, przy ROR wynoszącym 2,78 (95% C.I.: 1,92-3,73). ROR jest miarą nieproporcjonalności używaną do identyfikacji związku zdarzenia niepożądanego z określonym produktem leczniczym po ekspozycji. Gdy ROR jest większy niż jeden, oznacza to, że istnieje większe prawdopodobieństwo, że zdarzenie niepożądane wystąpiło z powodu ekspozycji na produkt leczniczy. W naszym przypadku, wyniki analizy nieproporcjonalności sugerują, że nieskuteczność leku jest około 2,5 razy bardziej prawdopodobna przy stosowaniu kombinacji amoksycyliny z kwasem klawulanowym w porównaniu z użyciem samej amoksycyliny. Ponieważ skuteczność tych dwóch produktów leczniczych jest powszechnie mierzona przeciwko zakażeniom, oznacza to, że występowanie oporności na antybiotyki jest prawdopodobnie bardziej powszechne przy stosowaniu kombinacji.

To może stanowić problem, ponieważ stosowanie amoksycyliny i kwasu klawulanowego w połączeniu jest uważane za znacznie bardziej skuteczne niż samej amoksycyliny, i dlatego ta kombinacja jest silnie zalecana i regularnie przepisywana w praktyce klinicznej. Na podstawie dowodów licznych działań niepożądanych charakteryzujących się nieskutecznością leku i biorąc pod uwagę, że nie wszystkie przypadki są bezpośrednio związane z opornością, konieczne są dalsze badania tego problemu. Badanie potencjalnych różnic w podatności między procesami zakaźnymi i identyfikacja czynników, które zwiększają oporność, mogłyby przyczynić się do poprawy racjonalnego stosowania tego produktu leczniczego.

Wyniki uzyskane w obecnym badaniu należy interpretować z ostrożnością ze względu na znane ograniczenia badań farmakowigilancji wykorzystujących systemy danych spontanicznych alertów dla leków o znanych działaniach niepożądanych. Ograniczenia obejmują arbitralny wybór analizowanych lat, brak mianownika, niedostateczne zgłaszanie, niższą jakość informacji, niepewność związku przyczynowego i, wreszcie, trudność w kontrolowaniu czynników zakłócających, takich jak choroby współistniejące lub, czasami, dawkowanie i czas trwania ekspozycji, które mogą mieć wpływ na warunki zdrowotne/patologiczne. Ponadto, chociaż dołożono starań i uwagi, aby zidentyfikować i usunąć duplikaty, mogą one nadal istnieć po ekstrakcji danych.

Różny profil bezpieczeństwa dla tych dwóch produktów leczniczych był wcześniej opisywany. Amoksycylina z kwasem klawulanowym była związana z wyższym ryzykiem zespołu Stevensa-Johnsona i plamicy, a także z 9-krotnie wyższym średnim wskaźnikiem zgłaszania zapalenia wątroby niż sama amoksycylina. Jednak jest to pierwszy raz, gdy badanie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu wykorzystało dane rzeczywiste ze spontanicznych zgłoszeń działań niepożądanych, aby wykazać, że oporność przeciwdrobnoustrojowa ma większe prawdopodobieństwo wystąpienia przy stosowaniu kombinacji w porównaniu z samą amoksycyliną.

Podsumowując, poza opisanymi wyżej ograniczeniami, to badanie koncentruje się na dwóch aspektach związanych z bezpieczeństwem przepisywania amoksycyliny i kombinacji amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Dane potwierdzają wcześniejsze badania wskazujące, że przepisywanie kombinacji amoksycyliny z kwasem klawulanowym niesie ze sobą zwiększone ryzyko zaburzeń wątrobowo-żółciowych. Ponadto, kombinacja opracowana do zwalczania oporności na amoksycylinę wydaje się być, w wielu przypadkach, nawet mniej skuteczna niż sama amoksycylina w zwalczaniu oporności na antybiotyki. Tę obserwację należy traktować z ostrożnością, ponieważ preferowany termin “lek nieskuteczny” pokazuje pośredni dowód oporności przeciwdrobnoustrojowej. Ponadto, kombinacja amoksycylina-kwas klawulanowy jest często podawana jako empiryczne leczenie szpitalnego zapalenia płuc nabytego w społeczności, podczas gdy amoksycylina jest często wybierana w przypadku mniej ciężkich stanów zakaźnych leczonych w przychodniach. Dodatkowo, potencjalne alternatywne wyjaśnienia nieskuteczności leku obejmują nieodpowiednie dawkowanie, zakażenia niebakteryjne, słabe przestrzeganie zaleceń przez pacjenta, zakażenia organizmami wewnętrznie opornymi i ciężkość choroby. Te aspekty muszą być brane pod uwagę, aby uniknąć przeszacowania związku między tym zdarzeniem a lekami.

Podsumowując, bazy danych farmakowigilancji, takie jak EudraVigilance, mogą stanowić użyteczne narzędzie do badania oporności przeciwdrobnoustrojowej, ale nie mogą zastąpić raportów aktualizowanych przez ośrodki mikrobiologii. Jednak pomimo ograniczeń opisanych powyżej i biorąc pod uwagę eksploracyjny charakter analizy nieproporcjonalności przeprowadzonej w tym badaniu, która nie pozwala na precyzyjną kwantyfikację zidentyfikowanego ryzyka, oba aspekty dotyczące bezpieczeństwa stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym i hepatotoksyczności w odniesieniu do oporności na antybiotyki zasługują na dalsze badania.

Badanie przeprowadzono w oparciu o dane z bazy EudraVigilance, która gromadzi podejrzewane działania niepożądane (SARs) związane z lekami dopuszczonymi do obrotu na rynku Unii Europejskiej. SARs są śledzone w indywidualnych przypadkach (Individual Case Safety Reports; ICSRs) i są zgłaszane przez krajowe organy regulacyjne ds. leków w UE lub przez posiadaczy pozwoleń na dopuszczenie do obrotu. EudraVigilance zbiera raporty o “podejrzewanych” działaniach niepożądanych, co oznacza niepożądane zdarzenia medyczne obserwowane po zastosowaniu leku, które niekoniecznie są związane z samym lekiem lub przez niego spowodowane.

W niniejszym badaniu zebrano i przeanalizowano ICSRs raportujące SARs, które wystąpiły u pacjentów, którym przepisano amoksycylinę lub połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym, zebrane od 1 stycznia 2020 do 31 grudnia 2024 roku. Wykorzystano publiczną wersję bazy danych EudraVigilance, a zbieranie danych o SARs przeprowadzono zgodnie z następującymi kryteriami włączenia: poważne SARs i raporty wysyłane tylko od pracowników służby zdrowia w przypadkach dotyczących wszystkich grup wiekowych (od 0 do >85 lat) oraz zgłaszane z Europejskiego Obszaru Gospodarczego, w tym Zjednoczonego Królestwa. Do oceny działania niepożądanego określonego jako “Lek nieskuteczny” analizowano wszystkie poważne i niepoważne przypadki dotyczące amoksycyliny i kombinacji. Wielka Brytania została wymieniona oddzielnie, ponieważ w EudraVigilance nadal jest włączona do EOG. Z analizy wykluczono alerty zgłoszone przez osoby niebędące pracownikami służby zdrowia lub pochodzące z krajów pozaeuropejskich.

Dla wszystkich przypadków dostarczono informacje o charakterystyce pacjenta (grupa wiekowa i płeć), typie działania niepożądanego (często więcej niż jeden dla każdego ICSR) oraz kwalifikacji źródła pierwotnego. Jeśli chodzi o kryteria ekstrakcji danych z ICSR, wybór SAR był oparty na Słowniku Medycznym dla Działań Regulacyjnych (MedDRA). Jest on używany do kodowania przypadków działań niepożądanych w bazach danych farmakowigilancji i do ułatwiania wyszukiwań w bazach danych dotyczących niepożądanych działań leków. Każde wymienione SAR zostało wyodrębnione i policzone dla każdego pojedynczego przypadku. Działania niepożądane zostały pogrupowane pod terminami poziomu SOC (System Organ Classification) w hierarchii MedDRA, takimi jak zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej lub zaburzenia naczyniowe.

Klasyfikacja SOC jest najwyższym poziomem w hierarchii, ponieważ obejmuje najszerszą koncepcję użyteczną do wyszukiwania danych. Jest to sposób grupowania terminów medycznych w oparciu o układy ciała lub funkcje. Termin “Lek nieskuteczny”, używany w tym badaniu, został użyty jako tak zwany “Termin preferowany” (PT) wymieniony w MedDRA i zgłoszony przez Narodowe Centrum Ontologii Biomedycznej. PT jest odrębnym deskryptorem (pojedynczym pojęciem medycznym) dla niepożądanego objawu lub znaku. Wybrano wszystkie pojedyncze działania niepożądane zarejestrowane w ICSR jako “Lek nieskuteczny”, policzono je wszystkie i przeanalizowano ich częstość dla kombinacji amoksycyliny z kwasem klawulanowym i dla samej amoksycyliny.

Źródłem ekstrakcji danych jest lista liniowa – ustrukturyzowana tabela, w której każdy wiersz reprezentuje ICSR, a każda kolumna reprezentuje konkretny punkt danych związany z tym przypadkiem. Dane analizowano poprzez agregację PT poszczególnych raportów do wyższego poziomu hierarchii MedDRA, łącząc poszczególne poważne SARs na poziomie SOC (np. nudności i wymioty są klasyfikowane w tej samej grupie jako “Objawy żołądkowo-jelitowe”). Analizowano tylko raporty sklasyfikowane jako poważne, z wyjątkiem analizy danych związanych z działaniem niepożądanym “Lek nieskuteczny”.

Zgodnie z wytycznymi E2D Międzynarodowej Rady Harmonizacji, ICSR są klasyfikowane jako poważne, jeśli zagrażają życiu, spowodowały śmierć, spowodowały lub przedłużyły hospitalizację lub niepełnosprawność, lub są związane z anomalią wrodzoną/wadą wrodzoną lub innymi medycznie istotnymi stanami. Odpowiednia stratyfikacja alertów według grupy płci została przeprowadzona w celu uniknięcia błędów spowodowanych efektami zakłócającymi i analizy tych dwóch zmiennych oddzielnie. Rozkład płci analizowano za pomocą testu chi-kwadrat. Z analizy wykluczono zduplikowane i niekompletne ICSR. Przeprowadzono wyszukiwanie duplikatów w zbiorze danych na podstawie podobieństwa pod względem działania niepożądanego, wieku, płci, podejrzewanych/wchodzących w interakcje produktów leczniczych oraz lokalnego numeru raportu EudraVigilance.

Zastosowanymi analizami statystycznymi były jednoczynnikowe ANOVA. Nieproporcjonalną analizę potencjalnego związku grupy SOC “Zaburzenia wątrobowo-żółciowe” i alertu “Lek nieskuteczny” przeprowadzono za pomocą współczynnika szans raportowania (ROR) i porównując SAR kombinacji amoksycyliny z kwasem klawulanowym z tymi sygnalizowanymi dla samej amoksycyliny. Analiza nieproporcjonalności została użyta do porównania proporcji lub częstości dwóch lub więcej grup i do sprawdzenia, czy różnice są statystycznie istotne. Jest to metodologia używana do wykrywania alertów niepożądanych działań leków. Opiera się na tabeli kontyngencji dwa na dwa. W ten sposób można porównać różnice między częstością występowania a częstością tła dla docelowych leków i docelowych zdarzeń niepożądanych. ROR oblicza iloraz szans wybranego leku w stosunku do innych leków dla określonego zdarzenia niepożądanego. Jest on używany tutaj do ustalenia siły nieproporcjonalności poprzez porównanie SAR sygnalizowanych dla kombinacji amoksycyliny z kwasem klawulanowym z tymi sygnalizowanymi dla samej amoksycyliny. ROR równy 1 wskazuje na brak alertu; odwrotnie, ROR większy niż 1 wskazuje na alert i istnienie związku. Wszystkie analizy statystyczne zostały przeprowadzone przy użyciu oprogramowania statystycznego SPSS, wersja 29.0 (SPSS, IBM, Armonk, NY, USA).

Podsumowanie

Przeprowadzona analiza danych z bazy EudraVigilance z lat 2020-2024 dostarczyła istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania amoksycyliny samodzielnie oraz w połączeniu z kwasem klawulanowym. Zidentyfikowano 10329 raportów dla kombinacji i 7900 dla samej amoksycyliny, z czego odpowiednio 49,5% i 46,6% stanowiły poważne przypadki. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi dla obu form były zaburzenia skórne i immunologiczne. Analiza wykazała, że połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym wiąże się z wyższym ryzykiem zaburzeń wątrobowo-żółciowych (ROR 2,78) w porównaniu do monoterapii. Co więcej, kombinacja ta, pierwotnie opracowana do zwalczania oporności bakteryjnej, paradoksalnie wykazuje niższą skuteczność niż sama amoksycylina, co sugeruje narastający problem oporności przeciwdrobnoustrojowej. Dane wskazują na potrzebę ostrożnego stosowania tych leków oraz prowadzenia dalszych badań nad mechanizmami oporności i hepatotoksyczności.