Czy makrolidy w ciąży zwiększają ryzyko wad wrodzonych?

Czy makrolidy wpływają na ryzyko wad wrodzonych?

Makrolidy a ryzyko wad wrodzonych – duża francuska analiza dostarcza nowych danych

Makrolidy są powszechnie stosowaną grupą antybiotyków w leczeniu zakażeń bakteryjnych w czasie ciąży. We Francji ponad 5% wszystkich ciąż było narażonych na co najmniej jeden makrolid w 2019 roku, natomiast w Stanach Zjednoczonych 4,4% ciąż zakończonych żywym urodzeniem wiązało się z ekspozycją na azytromycynę w pierwszym trymestrze w latach 2011-2020. W przeciwieństwie do penicyliny, która ma dobrze udokumentowany profil bezpieczeństwa dla płodu, dane dotyczące makrolidów nie są jednoznaczne.

Ryzyko poważnych wad wrodzonych (MCM) związanych z ekspozycją na makrolidy podczas ciąży jest szczególnie niepokojące, ponieważ makrolidy mogą przenikać przez łożysko, nawet w niewielkim stopniu. Chociaż każda pojedyncza wada wrodzona jest rzadka, łącznie stanowią one duże obciążenie dla globalnego zdrowia publicznego jako główne czynniki przyczyniające się do zachorowalności i śmiertelności noworodków. Kilka badań epidemiologicznych analizowało ryzyko wad wrodzonych po ekspozycji na makrolidy w pierwszym trymestrze, jednak wyniki pozostają sprzeczne.

Jak przeprowadzono analizę metodologiczną badania?

Badacze z Francji przeprowadzili rozległą analizę, wykorzystując dane z francuskiego Narodowego Systemu Zdrowia (SNDS) – jednej z największych baz danych tego typu – aby ocenić związek między ekspozycją na makrolidy w pierwszym trymestrze a ryzykiem wystąpienia poważnych wad wrodzonych (MCM), ze szczególnym uwzględnieniem poszczególnych wad, w porównaniu z amoksycyliną.

Badanie oparto na rejestrze Mother-Child EPI-MERES zagnieżdżonym w SNDS. System SNDS zawiera kompleksowe dane dotyczące refundacji ubezpieczeń zdrowotnych i hospitalizacji dla ponad 99% populacji francuskiej. Rejestr EPI-MERES, opracowany przez zespół EPI-PHARE, zawiera numery identyfikacyjne matek powiązane z numerami identyfikacyjnymi ich niemowląt, pierwszy dzień ostatniej miesiączki, datę poczęcia, datę zakończenia ciąży, wiek ciążowy oraz charakterystykę społeczno-demograficzną matki.

Badanie objęło 140 708 ciąż z ekspozycją na makrolidy i 592 652 ciąże z ekspozycją na amoksycylinę w pierwszym trymestrze. Badacze zidentyfikowali ciąże u kobiet w wieku 15-49 lat mieszkających na terytorium Francji (z wyłączeniem Majotty), które miały co najmniej jeden wpis w SNDS w ciągu dwóch poprzednich lat i były powiązane ze swoimi żywo urodzonymi pojedynczymi niemowlętami w rejestrze EPI-MERES w latach 2010-2020. Wykluczono ciąże z niemowlętami zidentyfikowanymi z nieprawidłowościami chromosomowymi, narażonymi na infekcje teratogenne (np. toksoplazmoza, cytomegalowirus) oraz narażonymi na znane leki teratogenne w pierwszym trymestrze.

Wśród ciąż narażonych na makrolidy najczęściej stosowano azytromycynę (30,3%), następnie spiramycynę (25,1%), klarytromycynę (15,3%), josamycynę (13,6%), roksytromycynę (13,0%) i erytromycynę (5,3%). Kobiety przyjmujące makrolidy częściej korzystały z technik wspomaganego rozrodu i rozpoczynały leczenie antybiotykiem w niższym wieku ciążowym w porównaniu do grupy przyjmującej amoksycylinę.

Do identyfikacji wad wrodzonych wykorzystano algorytmy oparte na kodach diagnostycznych ICD-10, odpowiednich operacjach chirurgicznych lub procedurach medycznych w dokumentacji żywo urodzonych niemowląt do 1 roku po porodzie (lub 2 lat w przypadku spodziectwa, wodniaków, ciężkiej mikrocefalii). Dane obserwacyjne były dostępne do 2022 roku. Algorytmy zostały wcześniej zastosowane w badaniu Blotière i współpracowników (2019), które skutecznie potwierdziło związek między walproinianem a ryzykiem wad wrodzonych.

Jakie są kluczowe wyniki badania?

W całej analizie zidentyfikowano 2432 (172,8 na 10 000) i 10 176 (171,7 na 10 000) żywo urodzonych niemowląt z co najmniej jedną poważną wadą wrodzoną odpowiednio w grupach eksponowanych na makrolidy i amoksycylinę. Wady serca, szczególnie ubytek przegrody międzyprzedsionkowej i przedsionkowo-komorowej, stanowiły około jedną trzecią wszystkich przypadków w każdej grupie.

“Nasze badanie miało na celu ocenę związku między ekspozycją na makrolidy w pierwszym trymestrze a ryzykiem poważnych wad wrodzonych, ze szczególnym uwzględnieniem poszczególnych wad” – piszą autorzy badania, podkreślając unikatową możliwość analizy dużej liczby ciąż i poszczególnych typów wad.

Aby kontrolować czynniki zakłócające, zastosowano stratyfikację wag propensity score. Oszacowano oddzielny PS dla każdej grupy ekspozycji na makrolidy za pomocą modelu regresji logistycznej, który uwzględniał wymienione wcześniej współzmienne. Obserwacje z niepokrywających się regionów rozkładu PS zostały przycięte. Stworzono 50 warstw opartych na rozkładzie ciąż narażonych na makrolidy/każdy z sześciu makrolidów. Ciąże narażone na amoksycylinę zostały zważone przy użyciu rozkładu ciąż narażonych na makrolidy/każdy z sześciu makrolidów wśród warstw PS, a równowaga współzmiennych została ponownie oceniona.

Najważniejszym wnioskiem z badania jest brak zwiększonego ryzyka wystąpienia jakiejkolwiek wady wrodzonej ogółem (aRR 1,00, 95% CI 0,96-1,05) przy ekspozycji na makrolidy w porównaniu z amoksycyliną. Jednakże, analiza poszczególnych wad wykazała zwiększone ryzyko rozszczepu kręgosłupa (spina bifida) (aRR 1,82, 95% CI 1,22-2,71) oraz syndaktylii (zrośnięcia palców) (aRR 1,65, 95% CI 1,06-2,58) w porównaniu z amoksycyliną. Bezwzględna różnica ryzyka na 10 000 żywo urodzonych niemowląt wynosiła 1,15 (95% CI 0,26-2,05) dla rozszczepu kręgosłupa i 0,87 (95% CI 0,01-1,72) dla syndaktylii.

Przeprowadzono kilka analiz wrażliwości, aby sprawdzić solidność wyników. Po pierwsze, ograniczono analizę do ciąż narażonych na pojedynczy antybiotyk (monoterapia) w pierwszym trymestrze, aby wyeliminować potencjalne zakłócenia związane z ciężkością infekcji. Po drugie, przedefiniowano okno ekspozycji jako okres między 5. a 12. tygodniem po ostatniej miesiączce, aby uniknąć rozcieńczenia ryzyka. Po trzecie, przeprowadzono analizę kontroli negatywnej, używając okna ekspozycji między 20. a 32. tygodniem po ostatniej miesiączce, czyli w okresie poza etiologicznie istotnym oknem dla wad wrodzonych.

Analizy wrażliwości potwierdziły podwyższone ryzyko dla rozszczepu kręgosłupa i syndaktylii, a analiza kontroli negatywnej (ekspozycja w 20-32 tygodniu ciąży) nie wykazała zwiększonego ryzyka, co wzmacnia wiarygodność głównych wyników. W analizach poszczególnych makrolidów konsekwentnie obserwowano podwyższone współczynniki ryzyka dla tych dwóch wad, jednak z szerokimi przedziałami ufności ze względu na małą liczbę zdarzeń. Współczynniki ryzyka dla rozszczepu kręgosłupa wahały się od 1,58 (95% CI 0,80-3,10) dla azytromycyny do 2,81 (95% CI 1,28-6,16) dla roksytromycyny. W przypadku syndaktylii współczynniki ryzyka wahały się od 1,54 (95% CI 0,60-3,99) dla klarytromycyny do 2,23 (95% CI 0,90-5,54) dla josamycyny.

Interesujące jest, że wcześniejsze badania sugerowały potencjalne związki między ekspozycją na makrolidy a wadami sercowo-naczyniowymi, wadami narządów płciowych, wadami układu trawiennego, ekspozycją na erytromycynę a wadami sercowo-naczyniowymi i układu moczowego, oraz ekspozycją na klarytromycynę a rozszczepem twarzowo-ustnym. Jednak obecne badanie nie potwierdziło żadnego z tych związków.

Zwiększone ryzyko syndaktylii po ekspozycji na makrolidy było wcześniej sugerowane w jednym badaniu kliniczno-kontrolnym, które wykazało potencjalne zwiększone ryzyko syndaktylii związane z ekspozycją na azytromycynę (skorygowany iloraz szans 3,80, 95% CI 1,62-8,94), ale nie na inne makrolidy, na podstawie 8 przypadków narażonych na azytromycynę. Natomiast, według wiedzy autorów, żadne wcześniejsze badanie nie wykazało związku między ekspozycją na makrolidy a zwiększonym ryzykiem rozszczepu kręgosłupa. Jednak badanie Fan i współpracowników wykazało podwyższony punkt szacunkowy dla wad układu nerwowego, choć z szerokim przedziałem ufności (RR 2,29, 95% CI 0,95-5,55).

Czy mechanizmy i ograniczenia badania wpływają na interpretację wyników?

Jakie mogą być mechanizmy biologiczne tych obserwacji? “Istnieją pewne dowody z badań na zwierzętach pokazujące, że prenatalna ekspozycja na niektóre antybiotyki makrolidowe może powodować toksyczność rozwojową płodu” – zauważają badacze. Jedna z proponowanych hipotez sugeruje, że makrolidy mogą indukować apoptozę – ważny proces w kształtowaniu tkanek i narządów podczas organogenezy. Jeśli makrolidy indukują apoptozę w określonych tkankach płodu w okresie organogenezy, mogłoby to zakłócić normalny rozwój płodu i prowadzić do wad wrodzonych.

Biorąc pod uwagę heterogeniczność mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw wielu wad wrodzonych, kluczowe jest badanie wad indywidualnie, aby uniknąć przeoczenia sygnałów bezpieczeństwa. Ponieważ w badaniu oceniano jednocześnie wiele wad wrodzonych, mogą pojawić się obawy dotyczące wielokrotnych porównań. Po zastosowaniu korekty Benjaminiego-Hochberga, żadne z powiązań w głównej analizie nie pozostało statystycznie istotne, co było prawie oczekiwane, biorąc pod uwagę dużą liczbę przeprowadzonych analiz i ograniczoną liczbę zdarzeń związanych z ekspozycją na makrolidy.

Czy te wyniki powinny budzić niepokój? Chociaż nie można całkowicie wykluczyć możliwości, że zwiększone ryzyko rozszczepu kręgosłupa i syndaktylii zaobserwowano przypadkowo, podwyższone punkty szacunkowe utrzymywały się w analizach poszczególnych makrolidów i analizach wrażliwości. Wyniki z analizy kontroli negatywnej były, zgodnie z oczekiwaniami, zerowe. Ponadto, zwiększone ryzyko syndaktylii i wad cewy nerwowej związane z ekspozycją na makrolidy w pierwszym trymestrze zaobserwowano w niektórych wcześniejszych badaniach. Dlatego te wyniki należy traktować jako sygnały bezpieczeństwa wymagające dalszego zbadania.

Wykryto również różne sygnały zwiększonego ryzyka innych wad wrodzonych związanych z ekspozycją na poszczególne makrolidy. Jednak nieinformacyjne wyniki i bardzo szerokie przedziały ufności z analiz wrażliwości ze względu na brak lub bardzo małą liczbę zdarzeń uniemożliwiły wyciągnięcie wniosków.

Czy można zatem bezpiecznie stosować makrolidy w ciąży? Badacze podkreślają, że wyniki potwierdzają, iż antybiotyki makrolidowe nie są związane z większością poszczególnych wad wrodzonych. Nie można jednak wykluczyć zwiększonego ryzyka rozszczepu kręgosłupa i syndaktylii, co wymaga dalszego monitorowania i badań. W międzyczasie, makrolidy powinny być przepisywane w pierwszym trymestrze ciąży tylko w razie konieczności, a gdy to możliwe, należy rozważyć alternatywne antybiotyki o lepiej udokumentowanym profilu bezpieczeństwa.

Do mocnych stron tego badania należy duża, niewyselekcjonowana kohorta ciąż oparta na krajowych bazach danych opieki zdrowotnej, z liczbą ciąż narażonych na makrolidy ponad 10 razy większą niż w największym wcześniejszym badaniu Anderssona i współpracowników (2021). Umożliwiło to ocenę kilku cech matek i zbadanie szerokiego zakresu wad wrodzonych oddzielnie.

Warto zauważyć, że badanie to ma pewne ograniczenia. Populacja badania była ograniczona do ciąż zakończonych żywymi urodzeniami, ponieważ informacje o wadach wrodzonych były rzadko dostępne dla ciąż zakończonych nieżywym urodzeniem. Ponieważ wykazano, że ekspozycja na makrolidy nie jest silnie związana z żywymi urodzeniami, to obciążenie prawdopodobnie nie wpływa na wyniki. Po drugie, stosowanie antybiotyków podczas hospitalizacji nie jest dostępne w SNDS, ale jest ograniczone, ponieważ antybiotyki są głównie przepisywane i rozpoczynane w podstawowej opiece zdrowotnej. Po trzecie, wskazania do leczenia antybiotykami nie są dostępne w SNDS. Aby złagodzić zakłócenia przez wskazanie, użyto ciąż narażonych na amoksycylinę, antybiotyk o podobnym spektrum przeciwbakteryjnym do makrolidów, jako głównej aktywnej grupy porównawczej i cefalosporyn jako drugiej grupy porównawczej.

Po czwarte, istniało potencjalne pozostałe zakłócenie przez niezmierzone i słabo zmierzone zmienne w SNDS, takie jak wskaźnik masy ciała matki i czynniki stylu życia, które mogą być czynnikami ryzyka wad wrodzonych. Jednak zerowe wyniki w analizie kontroli negatywnej pokazały, że pozostałe zakłócenia miały tendencję do minimalizacji. Chociaż nierefundowane suplementy kwasu foliowego nie są rejestrowane w SNDS, ich stosowanie prawdopodobnie nie jest różnie rozłożone między grupami narażonymi na makrolidy i amoksycylinę. Niediferencjalne obciążenie błędnej klasyfikacji może zmniejszyć moc statystyczną, ale prawdopodobnie nie wpłynie znacząco na interpretację.

Po piąte, nie oceniano żadnej zależności dawka-efekt, ponieważ nie można było określić przepisanych dawek, dokładnej liczby wydanych tabletek i przestrzegania leczenia przez kobiety w ciąży.

Podsumowanie

Francuskie badanie przeprowadzone na danych z Narodowego Systemu Zdrowia objęło 140 708 ciąż z ekspozycją na makrolidy i 592 652 ciąże z ekspozycją na amoksycylinę w pierwszym trymestrze. Analiza nie wykazała ogólnego zwiększonego ryzyka wystąpienia wad wrodzonych przy stosowaniu makrolidów w porównaniu z amoksycyliną. Jednakże zaobserwowano podwyższone ryzyko rozszczepu kręgosłupa oraz syndaktylii. Najczęściej stosowanymi makrolidami były azytromycyna, spiramycyna i klarytromycyna. Badanie sugeruje, że makrolidy powinny być przepisywane w pierwszym trymestrze ciąży tylko w razie konieczności, a gdy to możliwe, należy rozważyć alternatywne antybiotyki o lepiej udokumentowanym profilu bezpieczeństwa. Mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, badanie stanowi istotny wkład w zrozumienie bezpieczeństwa stosowania makrolidów w czasie ciąży.