Meropenem z rifampicyną w RR-TB – wyniki badania COMRADE

Czy meropenem z rifampicyną przewyższa monoterapię w leczeniu RR-TB?

Gruźlica oporna na rifampicynę (RR-TB) oraz wielolekooporna gruźlica (MDR-TB) stanowią poważne wyzwanie w globalnej walce z chorobami zakaźnymi. W 2022 roku odnotowano 410 000 przypadków RR-TB i MDR-TB, przy czym gruźlica pozostała główną przyczyną zgonów spowodowanych przez pojedynczy czynnik infekcyjny, zabijając rocznie 1,3 miliona osób. Mimo postępów w opracowywaniu krótszych schematów leczenia, problemy takie jak wysoki koszt, toksyczność, rosnąca oporność i ograniczona dostępność nadal utrudniają skuteczną terapię.

Karbapenemy, w tym meropenem, wykazują aktywność przeciwko szczepom Mycobacterium tuberculosis (Mtb) opornym na rifampicynę dzięki słabej hydrolizie przez β-laktamazę BlaC kodowaną chromosomalnie przez Mtb. Klawulanian – inhibitor β-laktamaz – nieodwracalnie hamuje BlaC, co w połączeniu z meropenemem istotnie obniża minimalne stężenie hamujące (MIC) meropenemu. Dane in vitro sugerowały, że kombinacja meropenem-rifampicyna może przywracać wrażliwość szczepów opornych na rifampicynę, co stało się podstawą badania klinicznego COMRADE.

Jakie pytanie badawcze postawili autorzy?

Badanie COMRADE (Co-amoxiclav Meropenem Rifampicin Antimycobacterial Determination of Efficacy) miało na celu określenie, czy dodanie rifampicyny w dawce 20 mg/kg raz dziennie do terapii meropenemem (2 g dożylnie 3 razy dziennie) plus amoksycylina/klawulanian (500 mg/125 mg doustnie 3 razy dziennie) zwiększa wczesną aktywność bakteriobójczą (EBA) u pacjentów z gruźlicą płucną oporną na rifampicynę w porównaniu do terapii bez rifampicyny.

Badanie fazy 2a było prospektywne, otwarte i randomizowane, przeprowadzone w jednym ośrodku w Kapsztadzie (RPA) między sierpniem 2017 a majem 2022 roku. Uczestnicy – dorośli w wieku 18–65 lat z nowo rozpoznaną, nieleczoną gruźlicą płucną potwierdzoną testem XpertMTB/RIF – byli randomizowani w stosunku 3:2 do grupy M-AC-R (z rifampicyną, n=32) lub M-AC (bez rifampicyny, n=20). Łącznie 50 pacjentów rozpoczęło leczenie, które trwało 14 dni.

Jak przeprowadzono badanie i co mierzono?

Głównym punktem końcowym była wczesna aktywność bakteriobójcza (EBA) mierzona na podstawie dwóch biomarkerów: spadku liczby jednostek tworzących kolonie (CFU) w plwocinie oraz wzrostu czasu do pozytywnej kultury (TTP) w systemie BD BactecMGIT 960. Próbki plwociny pobierano przez 2 dni przed rozpoczęciem leczenia (wartości wyjściowe), następnie codziennie przez 4 dni (dni 1–4), a potem w dniach 6, 8, 10, 12 i 14.

Parametry farmakokinetyczne rifampicyny i meropenemu określono w 13. dniu leczenia u 38 uczestników (74% w grupie M-AC-R i 79% w grupie M-AC) za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (HPLC-MS/MS). Oznaczono m.in. maksymalne stężenie w osoczu (C_max), pole powierzchni pod krzywą stężenie-czas (AUC_0-last), klirens (CL) oraz objętość dystrybucji (V_D).

Minimalne stężenie hamujące (MIC) rifampicyny określono metodą mikrodylucji bulionowej EUCAST – bez i z dodatkiem meropenemu (10 µg/mL) – w próbkach plwociny pobranych przed leczeniem od 30 pacjentów w grupie M-AC-R i 16 w grupie M-AC. Zdarzenia niepożądane monitorowano codziennie, rejestrując wszystkie o nasileniu co najmniej 2. stopnia według skali DAIDS.

Jakie wyniki uzyskano w zakresie aktywności bakteriobójczej?

Analiza wczesnej aktywności bakteriobójczej oparta na CFU wykazała brak istotnej statystycznie różnicy między grupami. Mediana przewidywanego 14-dniowego spadku CFU (95% przedział predykcji) wyniosła 1,33 log₁₀ CFU/mL (od -0,15 do 3,64) w grupie M-AC-R oraz 1,20 log₁₀ CFU/mL (od 0,05 do 2,66) w grupie M-AC (p > 0,05). Model matematyczny CFU wykazał monoeksponencjalny spadek liczby bakterii w czasie, z istotnym wpływem wyjściowej liczby CFU na tempo spadku – każdy wzrost o 1 jednostkę zwiększał tempo spadku o 41,1%.

Podobnie, analiza czasu do pozytywnej kultury (TTP) nie wykazała przewagi rifampicyny. Mediana przewidywanego 14-dniowego wzrostu TTP wyniosła 0,220 log₁₀ godzin (95% PI: 0,098–0,551) w grupie M-AC-R oraz 0,216 log₁₀ godzin (95% PI: 0,126–0,505) w grupie M-AC. Model TTP był również monoeksponencjalny, z istotnym wpływem obecności jam w płucach na wyjściowy TTP – pacjenci bez jam lub z jamami o średnicy poniżej 4 cm mieli o 52% wyższy wyjściowy TTP niż pacjenci z jamami ≥4 cm.

„Dodanie rifampicyny do meropenemu z amoksycyliną/klawulanianem nie zwiększyło krótkoterminowej aktywności przeciwbakteryjnej u pacjentów z RR-TB” – podsumowują autorzy badania.

Czy parametry farmakokinetyczne różniły się między grupami?

Parametry farmakokinetyczne meropenemu były podobne w obu grupach. Mediana (zakres) AUC_0-last meropenemu wyniosła 170 µg·h/mL (86,6–452) w grupie M-AC-R oraz 193 µg·h/mL (114–271) w grupie M-AC. Maksymalne stężenie meropenemu (C_max) wyniosło odpowiednio 119 µg/mL (51,0–299) i 130 µg/mL (82,6–167). Okres półtrwania (t_½) meropenemu był krótki – około 1 godziny w obu grupach – co potwierdza konieczność wielokrotnego podawania w ciągu doby.

Rifampicyna w grupie M-AC-R osiągnęła medianę C_max 23,3 µg/mL (8,7–44,5) oraz AUC_0-last 92,8 µg·h/mL (51,7–226). Ekspozycja na rifampicynę była zbliżona do wyników z badania PanACEA HIGHRIF1, które oceniało rosnące dawki rifampicyny, jednak zaobserwowano większą zmienność parametrów farmakokinetycznych. Nie stwierdzono istotnych statystycznie związków farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK-PD) między ekspozycją na meropenem lub rifampicynę a wynikami CFU lub TTP.

Jakie zdarzenia niepożądane odnotowano?

Łącznie 25 pacjentów (50%) zgłosiło 43 zdarzenia niepożądane o nasileniu co najmniej 2. stopnia. W grupie M-AC-R wystąpiło 28 zdarzeń (65% wszystkich zdarzeń niepożądanych) u 17 pacjentów (55%), podczas gdy w grupie M-AC odnotowano 15 zdarzeń (35%) u 8 pacjentów (42%). Nie zgłoszono żadnych zdarzeń ciężkich ani zagrażających życiu (stopień 4).

Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie M-AC-R były wymioty (25% pacjentów), nudności (21%) oraz biegunka (7%). W grupie M-AC dominowały biegunka lub luźne stolce (13%) oraz przyspieszone oddychanie (13%). Badacze uznali, że 68% zdarzeń w grupie M-AC-R było związanych z leczeniem, w porównaniu do 33% w grupie M-AC. Wymioty były również częstym działaniem niepożądanym w badaniu HIGHRIF1, co potwierdza profil toksyczności rifampicyny w wyższych dawkach.

Tolerancja terapii była niezadowalająca, co mogło przyczynić się do wysokiego odsetka przerwań leczenia – 38 z 50 pacjentów ukończyło 14-dniowy okres terapii (74% w grupie M-AC-R i 79% w grupie M-AC). Autorzy podkreślają konieczność aktywnego zarządzania działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego w populacjach, gdzie meropenem może stanowić wartościową opcję terapeutyczną.

Czy meropenem przywrócił wrażliwość na rifampicynę?

Minimalne stężenie hamujące (MIC) rifampicyny określono w izolatach plwociny od 46 pacjentów (30 w grupie M-AC-R, 16 w grupie M-AC). Bez dodatku meropenemu MIC rifampicyny wynosiło od 0,32 do >1,28 µg/mL. Po dodaniu meropenemu w stężeniu 10 µg/mL MIC rifampicyny zmniejszyło się tylko u 12 pacjentów (8 w grupie M-AC-R [27%] i 4 w grupie M-AC [25%]) do zakresu <0,01–0,64 µg/mL. U większości pacjentów (34 z 46, 74%) MIC rifampicyny pozostało >1,28 µg/mL mimo obecności meropenemu.

Wartość MIC₉₀ rifampicyny – stężenie, przy którym hamowanych jest 90% testowanych izolatów – wyniosła >1,28 µg/mL w obu grupach, niezależnie od obecności meropenemu. Wyniki te stoją w sprzeczności z obiecującymi danymi in vitro Kaushika i współpracowników, którzy wykazali synergizm rifampicyny i meropenemu przeciwko szczepom Mtb wrażliwym i opornym na rifampicynę. Autorzy sugerują, że synergizm może być zależny od szczepu bakteryjnego, jednak hipotezy tej nie można zweryfikować w ramach tego badania, ponieważ nie przeprowadzono typowania szczepów.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej?

Badanie COMRADE dostarcza istotnych dowodów na to, że kombinacja meropenem plus amoksycylina/klawulanian wykazuje aktywność przeciwko RR-TB, co wspiera rekomendacje WHO dotyczące włączenia tej terapii jako leku grupy C dla pacjentów, u których nie można skomponować schematu leczenia wyłącznie z bardziej skutecznych leków grup A i B. Jednak dodanie rifampicyny nie przynosi dodatkowych korzyści w krótkoterminowej terapii RR-TB, mimo że u pacjentów z gruźlicą wrażliwą na rifampicynę (RS-TB) obserwowano korzystny efekt takiej kombinacji.

Wyniki sugerują, że synergizm meropenem-rifampicyna obserwowany in vitro nie przekłada się na przewagę kliniczną w warunkach rzeczywistych. Możliwe przyczyny to złożone interakcje farmakologiczne in vivo, odpowiedź immunologiczna gospodarza, różnice w metabolizmie leków oraz wpływ mikrośrodowiska. Ponadto krótki, 14-dniowy okres leczenia mógł ograniczyć możliwość oceny długoterminowego synergizmu.

„Dane z tego badania wspierają włączenie kombinacji meropenem plus amoksycylina/klawulanian do listy leków WHO jako dodatkowego leku przeciwgruźliczego” – piszą autorzy. Jednak stosowanie meropenemu wiąże się z istotnymi wyzwaniami: konieczność podawania dożylnego utrudnia leczenie ambulatoryjne, szczególnie w krajach o ograniczonych zasobach. Autorzy podkreślają potrzebę badań nad doustnymi karbapenemami, takimi jak sanfetrinem (obecnie w fazie 2a), które mogłyby poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i dostępność leczenia.

Jakie są ograniczenia badania i kierunki przyszłych badań?

Głównym ograniczeniem badania jest krótki, 14-dniowy okres leczenia, który może nie odzwierciedlać pełnej efektywności długoterminowej terapii. Ponadto wysoka zmienność parametrów farmakokinetycznych oraz brak typowania szczepów Mtb uniemożliwiają ocenę, czy synergizm meropenem-rifampicyna jest zależny od konkretnych wariantów bakteryjnych. Badanie przeprowadzono w jednym ośrodku, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników na inne populacje i warunki kliniczne.

Wysoki odsetek przerwań leczenia (12 z 50 pacjentów nie ukończyło terapii) oraz znaczna liczba działań niepożądanych w grupie otrzymującej rifampicynę wskazują na potrzebę lepszego zarządzania tolerancją leczenia. Przyszłe badania powinny skupić się na opracowaniu doustnych karbapenemów o lepszej biodostępności oraz na identyfikacji szczepów Mtb, u których synergizm meropenem-rifampicyna może być klinicznie istotny.

Autorzy podkreślają również, że badania in vitro nie w pełni odzwierciedlają złożone warunki fizjologiczne u ludzi, w tym odpowiedź immunologiczną, interakcje PK-PD oraz wpływ czynników mikrośrodowiskowych. Różnicowa ekspresja bakteryjnych pomp wypływowych w środowisku aktywowanym immunologicznie może dodatkowo przyczyniać się do rozbieżności między wynikami in vitro a badaniami klinicznymi.

Co należy zapamiętać z tego badania?

Badanie COMRADE wykazało, że dodanie rifampicyny w dawce 20 mg/kg do terapii meropenemem z amoksycyliną/klawulanianem nie zwiększa wczesnej aktywności bakteriobójczej u pacjentów z gruźlicą oporną na rifampicynę. Mimo obiecujących wyników badań in vitro, synergizm meropenem-rifampicyna nie przekłada się na korzyści kliniczne w krótkoterminowej terapii RR-TB. Kombinacja meropenem plus amoksycylina/klawulanian pozostaje wartościową opcją dla pacjentów z szeroką opornością na inne leki, jednak jej stosowanie wiąże się z wyzwaniami, takimi jak konieczność podawania dożylnego oraz działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego.

Wyniki badania wspierają rekomendacje WHO dotyczące włączenia meropenemu jako leku grupy C w schematach leczenia RR-TB i MDR-TB, szczególnie gdy nie można skomponować terapii z bardziej skutecznych leków. Przyszłe badania powinny skupić się na opracowaniu doustnych karbapenemów oraz identyfikacji szczepów bakteryjnych, u których synergizm z rifampicyną może przynieść korzyści kliniczne. Kluczowe jest również aktywne zarządzanie działaniami niepożądanymi, aby poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i jej skuteczność w warunkach rzeczywistych.