Oporność H. pylori na amoksycylinę: wzrost o 60% rocznie (2018-2024)

Czy amoksycylina przestaje być bezpiecznym wyborem w leczeniu H. pylori?

Oporność H. pylori na antybiotyki stanowi narastający globalny problem zdrowia publicznego. Podczas gdy oporność na klaritromycynę, metronidazol i lewofloksacynę od lat utrzymuje się na alarmująco wysokim poziomie, amoksycylina pozostawała relatywnie bezpiecznym wyborem – pierwotna oporność na ten antybiotyk w regionie Azji i Pacyfiku wynosiła zaledwie około 3%, w porównaniu z 20-21% dla klaritromycyny i lewofloksacyny. Światowa Organizacja Zdrowia sklasyfikowała H. pylori oporne na klaritromycynę jako patogen wysokiego priorytetu dla badań i rozwoju nowych antybiotyków. Najnowsze dane z Tajwanu pokazują jednak niepokojący trend – w grupach pacjentów z wielokrotnymi niepowodzeniami eradykacji sytuacja może wyglądać zupełnie inaczej.

Kogo i jak długo obserwowano w tym badaniu?

Badanie retrospektywne przeprowadzono w Linkou Chang Gung Memorial Hospital na Tajwanie między styczniem 2018 a grudniem 2024. Do analizy włączono 144 dorosłych pacjentów (średni wiek 57,1±10,8 lat, 27,8% mężczyzn) z utrzymującą się infekcją H. pylori, zdefiniowaną jako historia co najmniej dwóch wcześniejszych niepowodzeń terapii eradykacyjnej. Wszyscy pacjenci zostali skierowani do specjalistycznej oceny, a aktywną infekcję potwierdzono testem oddechowym z mocznikiem znakowanym ¹³C.

U wszystkich uczestników wykonano ezofagogastroduodenoskopię z pobraniem czterech wycinków z żołądka (dwa z odźwiernika, dwa z trzonu) do posiewu mikrobiologicznego. Łącznie uzyskano 109 izolatów H. pylori dostępnych do testów wrażliwości na antybiotyki. Warto zauważyć, że w latach 2020-2022, w okresie pandemii COVID-19, uzyskano jedynie 4-8 izolatów rocznie – znacznie mniej niż w pozostałych latach badania.

Minimalne stężenie hamujące (MIC) dla każdego antybiotyku określono metodą E-testu według wytycznych European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Punkty odcięcia dla oporności ustalono na poziomie: 0,12 mg/L dla amoksycyliny, 0,5 mg/L dla klaritromycyny, 8 mg/L dla metronidazolu, 1,0 mg/L dla tetracykliny, lewofloksacyny i rifabutyny.

Jak zmieniała się oporność H. pylori w ciągu siedmiu lat?

Ogólne wskaźniki oporności w całej badanej grupie ukształtowały się następująco: klaritromycyna 89,9%, lewofloksacyna 86,2%, cyprofloksacyna 87,2%, moksifloksacyna 82,6%, metronidazol 71,6%, amoksycylina 41,3%, rifabutyna 40,4% i tetracyklina 15,6%. Analiza rok do roku wykazała utrzymującą się wysoką oporność na klaritromycynę (81,3-100%) i lewofloksacynę (80,0-100%), z podobnymi trendami dla cyprofloksacyny i moksifloksacyny.

Kluczowym odkryciem była jednak dramatyczna zmiana w oporności na amoksycylinę. Formalna analiza trendów czasowych z użyciem regresji logistycznej wykazała wysoce istotny i gwałtowny wzrost oporności na amoksycylinę w latach 2018-2024 (OR na rok: 1,60; 95% CI: 1,31-1,96; p<0,001). Oznacza to, że z każdym rokiem ryzyko wystąpienia oporności na amoksycylinę w tej grupie pacjentów zwiększało się o 60%.

W wyraźnym kontraście nie zaobserwowano istotnych statystycznie trendów czasowych dla oporności na klaritromycynę (p=0,379), lewofloksacynę (p=0,320), metronidazol (p=0,674) czy tetracyklinę (p=0,898). Wskaźniki oporności na te antybiotyki pozostawały uporczywie wysokie, ale stabilne przez cały okres badania. Również rifabutyna (p=0,856) i fluorochinolony nie wykazały istotnych zmian w czasie.

„Kluczowym odkryciem tego badania jest specyficzny i alarmujący wzrost oporności na amoksycylinę w ostatnich latach” – podkreślają autorzy publikacji, wskazując na poważne wyzwanie kliniczne w leczeniu trudnych do wyleczenia zakażeń H. pylori.

Co stoi za rosnącą opornością na amoksycylinę?

Badania molekularne wskazują, że oporność H. pylori na amoksycylinę jest głównie związana z mutacjami punktowymi w genie kodującym białko wiążące penicylinę 1A (PBP1A). Wcześniejsze prace badawcze tej samej tajwańskiej grupy naukowej wykazały, że oporność na amoksycylinę w trudnych do wyleczenia zakażeniach H. pylori jest związana z wielokrotnymi, szczepowo-specyficznymi mutacjami PBP1A, szczególnie w regionie C-końcowym białka.

Gwałtowny wzrost fenotypowej oporności obserwowany w obecnym badaniu prawdopodobnie odzwierciedla intensywną presję selekcyjną wywieraną przez stosowanie antybiotyków, prowadzącą do klonalnej ekspansji szczepów H. pylori niosących specyficzne mutacje genu pbp1A. Autorzy sugerują, że zwiększona oporność na amoksycylinę może być związana z wyższym zużyciem kombinacji penicylina-inhibitor β-laktamazy (np. ampicylina-sulbaktam, amoksycylina-kwas klawulanowy) oraz karbapenemy podczas pandemii COVID-19.

W przypadku innych kluczowych terapii ratunkowych, takich jak rifabutyna, oporność jest warunkowana przez mutacje w genie rpoB. Wcześniejsze prace tej grupy badawczej ustaliły kliniczną użyteczność schematów opartych na rifabutynie w leczeniu pacjentów zakażonych szczepami podwójnie opornymi na klaritromycynę i lewofloksacynę na Tajwanie.

Jak pandemia COVID-19 wpłynęła na wzorce oporności?

Pandemia COVID-19 głęboko zakłóciła systemy opieki zdrowotnej na całym świecie, prowadząc do zmian we wzorcach przepisywania antybiotyków. Kilka badań z Egiptu, Bułgarii i Chorwacji zgłosiło zwiększoną oporność H. pylori podczas pandemii, głównie wśród pacjentów dotychczas nieleczonych. Ponadto pandemia znacząco zmieniła zachowania w zakresie poszukiwania opieki zdrowotnej i zakłóciła konwencjonalne praktyki medyczne, prowadząc do zmniejszenia liczby wizyt ambulatoryjnych i mniejszej liczby wykonywanych elektywnych procedur endoskopowych.

W konsekwencji w tym okresie nastąpił zauważalny spadek liczby posiewów H. pylori i testów wrażliwości na antybiotyki (widoczny w danych z lat 2020-2022, kiedy uzyskano jedynie 4-8 izolatów rocznie), z odpowiednim wzrostem leczenia empirycznego zamiast terapii opartej na posiewie na Tajwanie. Ten wzorzec mógł dodatkowo przyczynić się do presji selekcyjnej prowadzącej do rozwoju oporności.

Co te odkrycia oznaczają dla codziennej praktyki?

Rosnąca oporność na amoksycylinę stanowi poważne wyzwanie dla obecnych strategii leczenia trudnych do wyleczenia zakażeń H. pylori. Zgromadzona analiza pięciu randomizowanych badań klinicznych na Tajwanie (n=2339) wykazała, że oporność na amoksycylinę znacząco obniża skuteczność schematów zawierających amoksycylinę. Jednak niewiele badań szczegółowo zajmowało się strategiami leczenia szczepów opornych na amoksycylinę.

Według Konsensusu z Maastricht VI/Florencji dotyczącego postępowania w zakażeniu H. pylori, zalecanym podejściem po niepowodzeniu terapii pierwszej linii opartej na klaritromycynie i drugiej linii opartej na lewofloksacynie jest terapia poczwórna oparta na bizmucie. Jednak w miejscach, gdzie bizmut jest niedostępny, należy rozważyć terapię dwulekową z wysoką dawką inhibitora pompy protonowej i amoksycyliny lub schemat zawierający rifabutynę jako alternatywy.

Dane z pacjentów z alergią na penicylinę sugerują, że terapia poczwórna oparta na bizmucie lub schematy oparte na chinolonach osiągają wysokie wskaźniki eradykacji bez polegania na amoksycylinie i mogą stanowić odpowiednie alternatywy dla pacjentów z potwierdzoną opornością na amoksycylinę. Rosnąca oporność na amoksycylinę podważa jednak te zalecenia i wymaga dalszych badań.

W leczeniu trudnych do wyleczenia zakażeń H. pylori, testowanie wrażliwości na antybiotyki i terapia kierowana genotypową opornością są bardziej skuteczne niż terapia empiryczna. Te odkrycia podkreślają pilność wdrożenia programów racjonalnej antybiotykoterapii, konieczność testowania wrażliwości oraz ponowne przemyślenie empirycznych strategii leczenia w regionach o wysokiej oporności.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, projekt jednoośrodkowy może ograniczać możliwość uogólnienia wyników – pacjenci byli rekrutowani w specjalistycznym ośrodku referencyjnym, co mogło wpłynąć na charakterystykę badanej populacji. Po drugie, zmniejszona liczba pacjentów podczas pandemii COVID-19 stanowi istotne ograniczenie – w latach 2020-2022 uzyskano znacznie mniej izolatów niż w pozostałych latach, co mogło wpłynąć na precyzję oszacowań w tym okresie.

Wreszcie, badanie celowo koncentrowało się na epidemiologii klinicznej i fenotypowym nadzorze nad pojawiającymi się trendami oporności. Chociaż nie przeprowadzono równoczesnego sekwencjonowania molekularnego izolatów z tej konkretnej grupy, podstawowe mechanizmy genetyczne oporności na amoksycylinę w tej populacji pacjentów zostały wcześniej wyjaśnione przez tę samą grupę badawczą. Wskaźnik sukcesu posiewu H. pylori wyniósł 61,1% (109 z 144 pacjentów), co jest umiarkowane w porównaniu z danymi z innych ośrodków.

Czy jesteśmy świadkami końca ery amoksycyliny w trudnych zakażeniach H. pylori?

W trudnych do wyleczenia zakażeniach H. pylori oporność na klaritromycynę, fluorochinolony i metronidazol pozostaje uporczywie wysoka i stabilna. Kluczowym odkryciem tego badania jest jednak specyficzny i alarmujący wzrost oporności na amoksycylinę w ostatnich latach – ryzyko wystąpienia oporności zwiększa się rocznie o 60%. Pojawienie się oporności na amoksycylinę w trudnych do wyleczenia zakażeniach H. pylori stanowi poważne wyzwanie kliniczne, które wymaga natychmiastowej uwagi.

Te ustalenia podkreślają pilną potrzebę wdrożenia programów racjonalnej antybiotykoterapii, systematycznego testowania wrażliwości przed rozpoczęciem terapii oraz ponownego przemyślenia empirycznych strategii leczenia w regionach o wysokiej oporności. Niezbędne są przyszłe wieloośrodkowe badania prospektywne na dużą skalę, aby stale monitorować zarówno fenotypową, jak i genotypową ewolucję oporności H. pylori. W obliczu rosnącej oporności wielolekowej, kluczowe staje się indywidualizowanie terapii w oparciu o profile wrażliwości oraz poszukiwanie nowych strategii terapeutycznych dla tej trudnej do leczenia grupy pacjentów.