Różnice w skuteczności SAM i AMC wobec Enterobacterales – przełomowe odkrycie

Czy nowe badanie zmienia nasze spojrzenie na oporność Enterobacterales?

Wyniki nowego badania przeprowadzonego w NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center rzucają światło na istotny problem kliniczny związany z testowaniem wrażliwości na antybiotyki z grupy beta-laktamów z inhibitorami beta-laktamaz u bakterii z rzędu Enterobacterales. Analiza obejmująca ponad 35 000 izolatów klinicznych z lat 2018-2022 wykazała znaczące rozbieżności między wrażliwością na ampicylinę z sulbaktamem (SAM) a amoksycylinę z klawulanianem (AMC).

Badanie wykazało, że znaczny odsetek bakterii z rodzajów Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae i Proteus mirabilis wykazuje profil oporności, w którym izolaty są niewrażliwe na SAM, ale wrażliwe na AMC. Różnice te były statystycznie istotne i klinicznie znaczące – dla E. coli 58,1% izolatów było wrażliwych na SAM w porównaniu do 85,4% wrażliwych na AMC (różnica 27,3%), dla K. oxytoca było to odpowiednio 69,6% vs 90,7%, dla grupy K. pneumoniae 76,7% vs 88,7%, a dla P. mirabilis 88,0% vs 95,4%. Profil SAM-niewrażliwy/AMC-wrażliwy stanowił najczęstszy kierunek rozbieżności we wszystkich badanych grupach bakterii.

Szczególnie istotne jest to, że izolaty niewrażliwe na SAM, ale wrażliwe na AMC stanowiły 27,9% wszystkich izolatów E. coli, 21,8% izolatów K. oxytoca, 12,4% izolatów z grupy K. pneumoniae i 7,9% izolatów P. mirabilis. Wśród izolatów SAM-niewrażliwych/AMC-wrażliwych najczęstszym profilem był SAM-pośredni/AMC-wrażliwy dla wszystkich grup bakterii, ale izolaty SAM-oporne/AMC-wrażliwe również były obecne, szczególnie wśród E. coli (11,4% wszystkich izolatów, 39,9% izolatów rozbieżnych) i grupy K. pneumoniae (6,1% wszystkich izolatów, 47,2% izolatów rozbieżnych). Analiza trendu czasowego wykazała, że zjawisko to utrzymywało się na stabilnym poziomie przez cały pięcioletni okres badania, co sugeruje, że nie jest to przejściowa anomalia, ale stała cecha populacji tych patogenów.

Co istotne, badacze stwierdzili, że wśród izolatów produkujących beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum (ESBL) występowało znacząco więcej szczepów o profilu SAM-niewrażliwy/AMC-wrażliwy w porównaniu do szczepów nieprodukujących ESBL. Dotyczyło to E. coli (37,7% vs 27,0%), grupy K. pneumoniae (40,0% vs 9,9%) i P. mirabilis (18,4% vs 5,5%). Różnice te można przypisać odmiennym właściwościom inhibitorów beta-laktamaz – klawulanian jest często bardziej skutecznym inhibitorem beta-laktamaz Enterobacterales, w tym ESBL, niż sulbaktam. Na przykład, stężenie klawulanianu wymagane do zahamowania beta-laktamaz TEM-1 i SHV-1 (najczęstszych beta-laktamaz odpowiednio u E. coli i K. pneumoniae) jest 50-500 razy niższe niż stężenie sulbaktamu wymagane do zahamowania tych samych enzymów.

Czy środowisko kliniczne wpływa na wyniki testów?

Aby zrozumieć, czy środowisko kliniczne wpływa na częstość występowania rozbieżnych wrażliwości na SAM i AMC, badacze podzielili izolaty w każdej grupie bakterii według lokalizacji pacjenta w momencie pobrania próbki (ambulatorium, oddział ratunkowy, oddział szpitalny niebędący OIT i OIT) oraz według źródła, z którego wyizolowano bakterię (krew, drogi oddechowe, mocz, rana/tkanka/płyn ustrojowy i inne). Dla czterech grup bakterii z istotną statystycznie różnicą w częstości wrażliwości na SAM i AMC, istotna statystycznie różnica utrzymywała się we wszystkich podgrupach lokalizacji pacjentów. Analiza podgrup według źródła sugeruje, że bakterie SAM-niewrażliwe/AMC-wrażliwe nie są ograniczone do konkretnego miejsca w organizmie i występują z podobną częstością zarówno u pacjentów ambulatoryjnych, jak i hospitalizowanych na oddziałach szpitalnych i OIT.

Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute), SAM i AMC są często traktowane jako porównywalne pod względem skuteczności klinicznej, co prowadzi wiele laboratoriów mikrobiologii klinicznej do rutynowego testowania i raportowania wyników tylko dla jednego z tych dwóch preparatów. Jednak wyniki badania sugerują, że traktowanie SAM i AMC jako zamienników może prowadzić do wyboru nieskutecznej terapii (jeśli założymy, że izolat wrażliwy na AMC będzie również wrażliwy na SAM) lub wykluczenia potencjalnie skutecznej opcji terapeutycznej (jeśli założymy, że izolat oporny na SAM będzie również oporny na AMC).

Jak zastosować wyniki badań w praktyce klinicznej i laboratoryjnej?

Dla laboratoriów mikrobiologii klinicznej oznacza to konieczność wyboru paneli testowych zawierających zarówno SAM, jak i AMC, lub zapewnienia alternatywnego testu dla drugiego preparatu na żądanie klinicysty. Jeśli używane są panele zawierające oba preparaty, wyniki dla obu powinny być udostępniane lekarzom, zamiast ukrywania jednego z nich. W przypadku gdy testowany jest tylko jeden preparat, laboratoria powinny rozważyć dodanie komentarza podkreślającego brak równoważności obu preparatów.

Chociaż doustny AMC (jedyna postać dostępna w USA) może nie osiągać w sposób niezawodny celów farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK-PD) związanych z aktywnością bakteriobójczą w zakażeniach ogólnoustrojowych wywołanych przez Enterobacterales, doustny AMC stanowi ważną opcję leczenia niepowikłanych zakażeń dróg moczowych wywołanych przez te bakterie oraz do dokończenia terapii zakażeń ogólnoustrojowych. Ponadto dożylny AMC, który jest dostępny w wielu krajach poza USA, zapewnia większą ekspozycję farmakokinetyczną niż postać doustna i jest opcją pierwotnego leczenia zakażeń ogólnoustrojowych wywołanych przez Enterobacterales.

Badanie to podkreśla znaczenie indywidualnego podejścia do testowania wrażliwości na antybiotyki i interpretacji wyników, szczególnie w kontekście rosnącej oporności na antybiotyki wśród patogenów z rzędu Enterobacterales. Praktyki raportowania uwzględniające te różnice pomogą zoptymalizować terapię antybiotykową dla poszczególnych pacjentów i wspomogą programy stewardship antybiotykowego.

Podsumowanie

Nowe badanie z NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, analizujące ponad 35 000 izolatów klinicznych Enterobacterales z lat 2018-2022, ujawniło istotne różnice w skuteczności ampicyliny z sulbaktamem (SAM) i amoksycyliny z klawulanianem (AMC). Znaczący odsetek bakterii, szczególnie E. coli, K. oxytoca, K. pneumoniae i P. mirabilis, wykazywał oporność na SAM przy zachowanej wrażliwości na AMC. Zjawisko to było szczególnie widoczne u szczepów produkujących ESBL i utrzymywało się stabilnie przez cały okres badania. Wyniki kwestionują obecną praktykę traktowania SAM i AMC jako zamienników w testach wrażliwości i sugerują potrzebę indywidualnego testowania obu kombinacji antybiotyków. Badanie podkreśla konieczność modyfikacji praktyk laboratoryjnych i klinicznych w celu optymalizacji terapii antybiotykowej.