Skuteczność amoksycyliny w leczeniu pneumokokowego zapalenia płuc

Co odkrywają badania obserwacyjne i molekularne?

Badanie obserwacyjne oparte na prospektywnie gromadzonych danych przeprowadzone w Hospital Universitari de Bellvitge w Barcelonie objęło analizę 1663 izolatów Streptococcus pneumoniae zebranych w latach 1994-2020. Celem badania była ocena epidemiologii, podstaw molekularnych oraz wpływu klinicznego oporności na amoksycylinę w inwazyjnym pneumokokowym zapaleniu płuc, ze szczególnym uwzględnieniem potencjalnej roli amoksycyliny w leczeniu empirycznym i deeskalacji antybiotykoterapii.

Badana populacja obejmowała dorosłych pacjentów (≥18 lat) z radiologicznie potwierdzonym pneumokokowym zapaleniem płuc. Analizie poddano pierwszy epizod choroby u każdego pacjenta, klasyfikując przypadki według zastosowanego leczenia: amoksycylina (amoksycylina/amoksycylina z kwasem klawulanowym), cefalosporyny trzeciej generacji (ceftriakson/cefotaksym) oraz inne antybiotyki. Izolaty bakteryjne podzielono na trzy grupy według wartości MIC dla amoksycyliny: ≤0,5 mg/L, >0,5-2 mg/L oraz >2 mg/L.

Przeprowadzone badania molekularne, w tym sekwencjonowanie całego genomu (WGS) dla 54 wybranych izolatów, wykazały charakterystyczne zmiany w białkach wiążących penicylinę (PBP1A, PBP2B, PBP2X) oraz białku MurM, odpowiedzialnych za oporność na β-laktamy. Szczególnie istotne okazały się mutacje P432T w PBP1A, T446A w PBP2B, I371T i L546V w PBP2X oraz V101A w MurM, obecne we wszystkich izolatach niewrażliwych na amoksycylinę, niezależnie od ich pochodzenia genetycznego. Izolaty z wysokim MIC (>2 mg/L) wykazywały dodatkowo zmiany w regionie 590-641 PBP2B.

Jakie czynniki kliniczne wpływają na rokowanie pacjentów?

Analiza epidemiologiczna wykazała znaczący wzrost odsetka izolatów wrażliwych na amoksycylinę – z 72,9% (1994-2001) do 91,4% (2016-2020). Jednocześnie zaobserwowano drastyczny spadek izolatów o MIC >0,5-2 mg/L (z 22,3% do 3,3%), podczas gdy odsetek szczepów z MIC >2 mg/L pozostał stabilny (4,8% do 5,3%). Oporność na amoksycylinę przed wprowadzeniem szczepionek PCV była związana głównie z serotypami szczepionkowymi 14, 9V (linia GPSC6, Spain^9V-3) i 23F (linia GPSC16, Spain^23F-1). Po wprowadzeniu szczepionek PCV7 i PCV13 dominującymi przyczynami oporności stały się serotypy 19A (GPSC1, Taiwan^19F-14) i 11A (GPSC6). Warto podkreślić, że linia GPSC6, obecnie wyrażająca serotyp 11A (wcześniej serotypy 9V i 14), pozostała głównym źródłem oporności na amoksycylinę.

Z 1592 pierwszych epizodów zakażeń, 52 wykluczono z powodu zakażeń polimikrobowych, a 13 ze względu na brak danych o leczeniu przeciwdrobnoustrojowym. Ostatecznie analizie statystycznej poddano 1527 epizodów. Mediana wieku pacjentów wynosiła 62,4 lat (SD 17,9), a 36,7% stanowiły kobiety. Izolaty oporne na amoksycylinę występowały u starszych pacjentów (średnia wieku 68,9 lat) z gorszym rokowaniem (58,3% z ostatecznie/szybko śmiertelną oceną w skali McCabe). W tej grupie zaobserwowano również wyższy odsetek pacjentów z nowotworami złośliwymi (38,5%) i poddanych terapii immunosupresyjnej (29,7%).

W porównaniu z amoksycyliną, epizody leczone cefalosporynami trzeciej generacji częściej prezentowały parametry związane z ciężkością choroby, takie jak leukopenia (14,0% vs 17,6%), niewydolność oddechowa (46,0% vs 60,9%), wstrząs (11,3% vs 15,5%) i obustronne zapalenie płuc (24,3% vs 33,2%). Grupa leczona amoksycyliną wykazywała wyższy odsetek zakażeń szpitalnych (8,7% vs 2,9%) i szybko śmiertelnych ocen w skali McCabe (14,6% vs 8,7%).

Analiza przeżycia Kaplana-Meiera wykazała podobny trend śmiertelności dla amoksycyliny i cefalosporyn trzeciej generacji w przypadku izolatów wrażliwych na amoksycylinę. Natomiast w przypadku izolatów z MIC >0,5-2 mg/L lub >2 mg/L leczenie amoksycyliną wiązało się ze statystycznie nieistotnym wzrostem śmiertelności.

Wieloczynnikowa analiza proporcjonalnego hazardu Coxa wykazała, że wiek, wyższy wynik w skali McCabe, leukopenia, wstrząs, niewydolność oddechowa i obustronne zapalenie płuc były konsekwentnie związane z 30-dniową śmiertelnością. Leczenie amoksycyliną wykazywało gorsze wyniki w porównaniu z cefalosporynami trzeciej generacji w większości analiz. W przypadku MIC amoksycyliny, szacunki pozostały stabilne dla izolatów z MIC ≤0,5 mg/L (HR 1,75 [95% CI 1,14-2,68]) i MIC >0,5-2 mg/L (HR 1,25 [95% CI 0,55-2,80]). Jednakże terapia amoksycyliną była wyraźnie związana ze zwiększoną śmiertelnością w przypadku izolatów z MIC >2 mg/L (HR 6,14 [95% CI 1,65-22,8]).

Co istotne, leczenie amoksycyliną nie wiązało się ze zwiększoną śmiertelnością u pacjentów z grupy o dobrym rokowaniu według skali McCabe (HR 1,49 [95% CI 0,62-3,55]), natomiast było związane ze zwiększoną śmiertelnością w grupie o ostatecznie lub szybko śmiertelnym rokowaniu (HR 1,97 [95% CI 1,34-2,90]).

Jak optymalizować leczenie pneumokokowego zapalenia płuc?

Dla antybiotyków β-laktamowych parametrem farmakokinetyczno-farmakodynamicznym (PK/PD), który najlepiej koreluje ze skutecznością, jest czas utrzymywania się stężenia antybiotyku powyżej MIC, przy czym docelowy czas wynosi 40% odstępu między dawkami. W przypadku amoksycyliny raportowano, że schemat dawkowania 500 mg co 8 godzin może być niewystarczający do osiągnięcia 40%T > MIC w zakażeniach wywołanych przez szczepy o MIC powyżej 0,5 mg/L. Dlatego wytyczne leczenia zalecają wyższe dawki, takie jak 1 g co 8 godzin. Modele zwierzęce pneumokokowego zapalenia płuc wykazały, że amoksycylina w dawce odpowiadającej ludzkiej dawce 1 g/8 godzin miała działanie bakteriobójcze wobec szczepów pneumokoków o MIC amoksycyliny 2-4 mg/L, jednak inne modele pokazały gorsze wyniki po zakażeniu pneumokokami o MIC > 1 mg/L.

Wyniki badania wskazują, że amoksycylina może być opcją leczenia inwazyjnego pneumokokowego zapalenia płuc w przypadku izolatów z MIC ≤2 mg/L, co jest zgodne z obecnymi kryteriami CLSI. Jednak w przypadku pacjentów z gorszym rokowaniem lub zakażeń wywołanych przez izolaty z wysokim MIC (>2 mg/L), cefalosporyny trzeciej generacji mogą zapewniać lepsze wyniki kliniczne. Badanie podkreśla znaczenie indywidualnej oceny pacjenta przy wyborze odpowiedniej antybiotykoterapii, uwzględniającej zarówno choroby współistniejące gospodarza, jak i wrażliwość patogenu na antybiotyki.

Amoksycylina pozostaje wartościową opcją terapeutyczną w programach zarządzania antybiotykami, zarówno jako leczenie deeskalacyjne, jak i leczenie empiryczne pneumokokowego zapalenia płuc u stabilnych pacjentów z dobrym rokowaniem. Jednocześnie, badanie podkreśla znaczenie monitorowania oporności na antybiotyki oraz wpływ szczepionek przeciwko pneumokokom na zmniejszenie oporności na antybiotyki β-laktamowe.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w szpitalu w Barcelonie na przestrzeni 26 lat wykazało znaczący wzrost wrażliwości pneumokoków na amoksycylinę z 72,9% do 91,4%. Analiza molekularna ujawniła specyficzne mutacje w białkach PBP1A, PBP2B, PBP2X oraz MurM odpowiedzialne za oporność na antybiotyki beta-laktamowe. Pacjenci z izolatami opornymi na amoksycylinę byli starsi, częściej chorowali na nowotwory i byli poddawani immunosupresji. Skuteczność leczenia amoksycyliną była porównywalna z cefalosporynami trzeciej generacji dla szczepów wrażliwych, jednak w przypadku wysokiej oporności (MIC >2 mg/L) lub złego rokowania pacjenta, terapia amoksycyliną wiązała się ze zwiększoną śmiertelnością. Badanie potwierdza, że amoksycylina pozostaje wartościową opcją terapeutyczną dla pacjentów w stabilnym stanie z dobrym rokowaniem, szczególnie przy izolatach o MIC ≤2 mg/L.