Terapia TA w H. pylori opornym: suboptymalne wyniki badania

Czy terapia dwulekowa TA odpowiada na wyzwania oporności na klarytromycynę?

Terapia dwulekowa tegoprazanem i amoksycyliną (TA) w leczeniu Helicobacter pylori opornego na klarytromycynę wykazuje suboptymalne wyniki. Przez dekady standardowa terapia trójlekowa składająca się z inhibitora pompy protonowej (PPI), amoksycyliny i klarytromycyny stanowiła podstawę leczenia pierwszego rzutu w eradykacji H. pylori. Skuteczność tego schematu znacząco spadła głównie z powodu wzrostu częstości występowania szczepów H. pylori opornych na antybiotyki. Oporność na klarytromycynę jest główną przyczyną niepowodzenia eradykacji H. pylori u pacjentów otrzymujących standardową terapię trójlekową. Międzynarodowe wytyczne zalecają unikanie schematów leczenia zawierających klarytromycynę w regionach, gdzie oporność na klarytromycynę przekracza 15%, ze względu na silny związek między opornością na klarytromycynę a niepowodzeniem eradykacji.

W Stanach Zjednoczonych wskaźniki oporności na klarytromycynę wahają się od 15,2% do 24,9%. W większości krajów azjatyckich wskaźniki oporności na klarytromycynę w H. pylori znacząco wzrosły w ciągu ostatniej dekady, a zbiorczy wskaźnik rozpowszechnienia wzrósł z około 29,1% w latach 2015-2019 do około 36,5% w latach 2020-2023. W związku z tym terapia czterolekowa z bizmutem lub terapia jednoczasowa jest zalecana jako leczenie pierwszego rzutu w regionach o wysokiej oporności na klarytromycynę. Amoksycylina jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania, który odgrywa kluczową rolę w leczeniu zakażeń H. pylori. W przeciwieństwie do klarytromycyny, metronidazolu i lewofloksacyny, oporność na amoksycylinę wśród szczepów H. pylori pozostaje stosunkowo niska (5-10%).

Jak przebiega pilotażowe badanie terapii TA?

Ostatnio terapia dwulekowa łącząca częste podawanie amoksycyliny (np. 750 mg cztery razy dziennie lub 1000 mg trzy razy dziennie) z silnym hamowaniem wydzielania kwasu pojawiła się jako skuteczny schemat eradykacji H. pylori. Terapia dwulekowa wymaga podawania wysokich dawek inhibitorów pompy protonowej drugiej generacji lub wonoprazanu w celu utrzymania prawie neutralnego pH wewnątrzżołądkowego przez cały dzień, zwiększając w ten sposób stabilność i działanie bakteriobójcze amoksycyliny przeciwko H. pylori. Tegoprazan (TPZ), nowy kompetycyjny bloker kwasu potasowego (P-CAB), zapewnia szybkie, silne i trwałe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego, porównywalne do wonoprazanu. Jednak dostępne są ograniczone dane dotyczące wyników leczenia terapią dwulekową TPZ-amoksycylina (TA) w odniesieniu do oporności na klarytromycynę w H. pylori.

W badaniu pilotażowym przeprowadzonym w Seulu w Korei Południowej między listopadem 2024 a kwietniem 2025 roku, pacjenci z potwierdzoną infekcją H. pylori oporną na klarytromycynę byli poddawani terapii TA składającej się z 50 mg TPZ dwa razy dziennie i wysokiej dawki amoksycyliny (1000 mg trzy razy dziennie lub 750 mg cztery razy dziennie) przez 2 tygodnie. Diagnozę infekcji H. pylori potwierdzano za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (RT-PCR). Na podstawie wyników RT-PCR, pacjenci bez mutacji punktowych byli uważani za zakażonych szczepami H. pylori wrażliwymi na klarytromycynę i zostali wykluczeni z badania. Wykrycie mutacji punktowych A2142G lub A2143G zostało zdefiniowane jako molekularna identyfikacja genetyczna zakażenia H. pylori opornego na klarytromycynę.

Jakie wyniki eradykacji i bezpieczeństwa uzyskano w badaniu?

Podczas badania, 195 pacjentów zostało zdiagnozowanych z infekcją H. pylori za pomocą testu RT-PCR. Na podstawie tych wyników, 122 pacjentów bez mutacji punktowych A2142G i A2143G nie kwalifikowało się do tego badania. Pozostałych 73 pacjentów zakażonych szczepami H. pylori opornymi na klarytromycynę zostało zaproszonych do udziału w badaniu. Trzech pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, 11 którzy nie wyrazili zgody na terapię dwulekową, oraz dwóch, którzy odmówili leczenia eradykacyjnego H. pylori, zostało wykluczonych z badania. W związku z tym, do badania włączono łącznie 57 pacjentów. Spośród nich, siedmiu pacjentów zostało utraconych w kontroli follow-up mającej na celu ocenę wyniku leczenia eradykacyjnego H. pylori.

Wśród 50 pacjentów, którzy przeszli kontrolę follow-up, 29 osiągnęło eradykację H. pylori z terapią dwulekową TA, podczas gdy 21 nie osiągnęło jej. Nie było istotnych różnic między grupami, które osiągnęły lub nie osiągnęły eradykacji H. pylori pod względem wieku, płci, spożycia alkoholu, statusu palenia, rodzinnej historii raka żołądka, wskaźnika masy ciała (BMI), powierzchni ciała (BSA), przyczyny potrzeby eradykacji, obecności chorób współistniejących czy stopnia atrofii żołądka (z wyjątkiem historii eradykacji). Odsetek pacjentów z historią eradykacji był znacząco niższy w grupie sukcesu eradykacji w porównaniu z grupą niepowodzenia eradykacji (17,2% vs. 52,4%, odpowiednio; p = 0,009).

Jakie czynniki wpływają na skuteczność terapii TA?

W tym badaniu, terapia dwulekowa TA została podana 40 pacjentom w grupie nieleczonej wcześniej i 17 pacjentom w grupie leczonej wcześniej. Sześciu pacjentów w grupie nieleczonej wcześniej i jeden pacjent w grupie leczonej wcześniej zostało utraconych w kontroli follow-up. Całkowite wskaźniki eradykacji w analizach ITT i PP wynosiły odpowiednio 50,9% (n = 29/57) i 58,0% (n = 29/50). Wystąpiła istotna różnica w wskaźnikach eradykacji H. pylori między grupami nieleczonymi wcześniej a leczonymi wcześniej w analizach ITT i PP (odpowiednio 60,0% vs. 29,4%, p = 0,035 i 70,6% vs. 31,3%, p = 0,009). Wszyscy pacjenci, którzy przeszli kontrolę follow-up, ukończyli leczenie H. pylori. Zdarzenia niepożądane związane z terapią eradykacyjną H. pylori obejmowały ból brzucha (n = 1), biegunkę (n = 1) i wysypkę skórną (n = 2) u czterech pacjentów (8,0%). Wszystkie zdarzenia niepożądane były łagodne i żaden z pacjentów nie przerwał terapii eradykacyjnej z powodu działań niepożądanych leków.

Analiza wieloczynnikowa wykazała, że pacjenci nieleczeni wcześniej byli istotnie związani z udaną eradykacją H. pylori za pomocą terapii dwulekowej TA (iloraz szans, 8,679; 95% przedział ufności [CI], 1,809-41,648; p = 0,007). Amoksycylina jest antybiotykiem zależnym od czasu, a jej skuteczność jest ściśle związana z czasem, przez który stężenie leku pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla H. pylori. Dlatego podawanie amoksycyliny co najmniej trzy razy dziennie jest konieczne do utrzymania jej skuteczności terapeutycznej w terapii dwulekowej TA przeciwko H. pylori.

Podawanie inhibitorów pompy protonowej drugiej generacji w wysokich dawkach utrzymuje trwale wysokie pH żołądka, co optymalizuje aktywność amoksycyliny poprzez stworzenie korzystnego środowiska wewnątrzżołądkowego. Gdy pH żołądka wzrasta powyżej 6, H. pylori przechodzi w fazę replikacyjną, podczas której amoksycylina wywiera swój efekt bakteriobójczy poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. W metaanalizie, terapia dwulekowa z wysoką dawką PPI-amoksycylina wykazała skuteczność i compliance pacjentów porównywalną do obecnie zalecanych terapii w wytycznych (odpowiednio 83,2-87,5% vs. 85,3-90,1% i 94,3% vs. 93,5%), przy ogólnie mniejszej liczbie działań niepożądanych (odpowiednio 12,9% vs. 28,0%; p = 0,0005).

Czy wyniki międzynarodowych badań potwierdzają stosowanie terapii dwulekowej?

Obecnie większość dowodów klinicznych dotyczących terapii dwulekowej z wysoką dawką amoksycyliny z PPI lub wonoprazanem pochodzi z badań przeprowadzonych w Chinach. Natomiast terapia dwulekowa z amoksycyliną nie osiągnęła konsekwentnie akceptowalnych wskaźników eradykacji poza Chinami. Według Europejskiego Rejestru, wskaźnik eradykacji terapii dwulekowej z PPI i amoksycyliną (3 g dziennie) jest niski, wynosi 51-52%. Podobnie, terapia dwulekowa PPI-amoksycylina nie zapewniła odpowiednich wskaźników eradykacji dla H. pylori w populacji irlandzkiej. Ogólny wskaźnik eradykacji H. pylori wyniósł 56,1%. W USA i Europie, Chey i wsp. donoszą, że terapia dwulekowa wonoprazan-amoksycylina osiągnęła wskaźnik eradykacji 77,2% u wszystkich pacjentów i 69,6% u osób zakażonych szczepami H. pylori opornymi na klarytromycynę.

W Korei Południowej skuteczność 2-tygodniowej terapii dwulekowej z wysoką dawką PPI-amoksycylina została oceniona tylko w jednym badaniu, które wykazało ogólny wskaźnik eradykacji wynoszący 52%. Dlatego obecne dowody dotyczące terapii dwulekowej PPI-amoksycylina nie spełniają satysfakcjonującego progu eradykacji zalecanego przez wytyczne południowokoreańskie, który wynosi >85-90% dla empirycznego leczenia pierwszego rzutu. Tegoprazan (TPZ), wprowadzony w Korei Południowej w 2018 roku, wykazał nie mniejszą skuteczność w porównaniu z konwencjonalnymi inhibitorami pompy protonowej w leczeniu refluksowego zapalenia przełyku, choroby wrzodowej i owrzodzeń po resekcji endoskopowej.

Czy badania z Chin wskazują na przewagę terapii TA?

W Chinach Liu i wsp. przeprowadzili pierwsze randomizowane badanie kontrolowane badające terapię dwulekową TA w leczeniu zakażenia H. pylori i porównali ją z zmodyfikowaną terapią czterolekową z bizmutem składającą się z amoksycyliny i klarytromycyny. Badanie to wykazało porównywalne wskaźniki eradykacji H. pylori w obu terapiach (odpowiednio 83,9-88,3% vs. 81,4-84,8%). W dwóch dodatkowych badaniach, terapia dwulekowa TA wykazała podobne wskaźniki eradykacji H. pylori, z 85,8-86,0% w analizie ITT i 88,2-93,8% w analizie PP. Częstość występowania działań niepożądanych była znacząco niższa w grupie terapii dwulekowej niż w grupie zmodyfikowanej terapii czterolekowej z bizmutem (odpowiednio 14,6% vs. 27,2%; p = 0,026).

Jak wyjaśnić suboptymalną skuteczność terapii TA?

To jest pierwsze badanie oceniające skuteczność terapii dwulekowej TA jako alternatywnego leczenia H. pylori opornego na klarytromycynę. Jednak wyniki były niezadowalające, z ogólnymi wskaźnikami eradykacji wahającymi się od 50,9 do 58,0%, które były niższe niż oczekiwano. U pacjentów leczonych wcześniej, obecne badanie wykazało niedopuszczalnie niskie wskaźniki eradykacji wynoszące 29,4-31,3%, co jest zgodne z badaniem irlandzkim, które wykazało wskaźnik eradykacji wynoszący 43,5%. Może to być przypisane rozwojowi wtórnej oporności na amoksycylinę, ponieważ wszyscy pacjenci w tym badaniu otrzymali wcześniej standardową terapię trójlekową zawierającą amoksycylinę. Nishizawa i wsp. donoszą, że wskaźnik oporności na amoksycylinę wzrósł po nieudanej terapii eradykacyjnej H. pylori. MIC90 amoksycyliny podwoiło się z każdym kolejnym niepowodzeniem eradykacji. Wskaźnik oporności na amoksycylinę w grupie z historią trzech wcześniejszych niepowodzeń eradykacji wynosił 18,2%.

Istnieją dwa możliwe wyjaśnienia dla suboptmalnych wskaźników eradykacji zaobserwowanych w tym badaniu. Po pierwsze, rzeczywisty wskaźnik oporności na amoksycylinę u pacjentów nieleczonych wcześniej H. pylori może być wyższy niż wcześniej zgłaszano. Wskaźniki oporności na antybiotyki różnią się w zależności od regionu, populacji i używanych punktów granicznych MIC (np. Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości Przeciwdrobnoustrojowej [EUCAST] vs. standardy lokalne). W Korei Południowej wcześniejsze badania często używały wyższego punktu granicznego MIC dla oporności na amoksycylinę w H. pylori, typowo definiowanego jako MIC ≥ 0,5 μg/mL, a nie bardziej rygorystycznego standardu EUCAST wynoszącego MIC > 0,125 μg/mL.

Który schemat dawkowania amoksycyliny jest bardziej praktyczny?

Po drugie, dawka 50 mg dwa razy dziennie TPZ może być niewystarczająca do skutecznej eradykacji H. pylori. Schematy oparte na TPZ z użyciem 50 mg dwa razy dziennie nie wykazały lepszych wskaźników eradykacji H. pylori w porównaniu z terapiami opartymi na PPI (ITT, 77,3% vs. 76,4%, p = 0,68; PP, 84,3% vs. 84,2%, p = 0,69). W niedawnym badaniu z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej z zakażeniami H. pylori otrzymujących 10-dniową standardową terapię trójlekową, dawka TPZ została zwiększona z 50 mg do 100 mg dwa razy dziennie. Zwłaszcza wskaźnik eradykacji w grupie 100 mg TPZ wynosił 86,7%, co było znacząco wyższe niż 66,7% zaobserwowane w grupie 50 mg i porównywalne z 87,5% wskaźnikiem osiągniętym przy schemacie wonoprazanu 20 mg dwa razy dziennie. Dlatego w przyszłości może być konieczne zwiększenie dawki TPZ, aby poprawić wyniki leczenia H. pylori.

Czy eradykacja wpływa na poziomy pepsynogenu?

W tym badaniu, amoksycylina była podawana jako 1000 mg trzy razy dziennie lub 750 mg cztery razy dziennie, zgodnie z preferencją pacjenta. Przed przepisaniem, wszyscy pacjenci zostali poinstruowani, że schemat powinien utrzymywać ciągłą ekspozycję na amoksycylinę. W konsekwencji, skuteczność eradykacji terapii dwulekowej TA nie różniła się między dwoma schematami dawkowania, z których oba zapewniały całkowitą dawkę dobową wynoszącą 3 g. Wyniki te były zgodne z tymi zgłoszonymi przez Qiu i wsp., wykazując, że 1000 mg trzy razy dziennie nie było gorsze niż 750 mg cztery razy dziennie w terapii dwulekowej wonoprazan-amoksycylina (ITT, 89,9% vs. 93,6%; PP, 94,1% vs. 99,0%). Biorąc pod uwagę wygodę pacjenta i porównywalną skuteczność, terapia dwulekowa TA z 1000 mg amoksycyliny podawanej trzy razy dziennie wydaje się być bardziej praktycznym schematem.

Obecne badanie wykazało zmiany w poziomach pepsynogenu w surowicy, w szczególności spadek PG II i wzrost stosunku PG I/II, po udanej eradykacji H. pylori z terapią dwulekową TA. W poprzednim badaniu, udana eradykacja z użyciem standardowej terapii trójlekowej była również istotnie związana ze zmniejszonym poziomem PG II w surowicy (z 25,4 do 9,1 ng/mL, p < 0,001) i zwiększonym stosunkiem PG I/II (z 3,07 do 4,98, p < 0,001). Wyniki te sugerują, że odzyskanie poziomów PG w surowicy można również osiągnąć poprzez terapię dwulekową TA, wskazując na skuteczne przywrócenie funkcji błony śluzowej żołądka po eradykacji.

Jakie wnioski płyną z oceny terapii TA?

Skuteczność eradykacyjna terapii dwulekowej TA przeciwko szczepom H. pylori opornym na klarytromycynę była suboptymalna. Jednak nasz schemat leczenia wykazał korzystne wyniki bezpieczeństwa, z niską częstością występowania zdarzeń niepożądanych i wysoką compliance leczenia. Zwłaszcza wskaźniki eradykacji były znacząco niższe u pacjentów z wcześniejszym leczeniem H. pylori niż u osób nieleczonych wcześniej. Konieczne są dalsze badania, aby określić, czy ta terapia dwulekowa może służyć jako alternatywny schemat dla pacjentów z potwierdzonymi zakażeniami H. pylori opornymi na klarytromycynę.

Podsumowanie

Terapia dwulekowa tegoprazanem i amoksycyliną (TA) w leczeniu Helicobacter pylori opornego na klarytromycynę przynosi rozczarowujące rezultaty, ze wskaźnikami eradykacji wynoszącymi jedynie 50,9-58,0%. Badanie pilotażowe przeprowadzone w Seulu objęło 57 pacjentów zakażonych szczepami H. pylori opornymi na klarytromycynę, którzy otrzymywali tegoprazan 50 mg dwa razy dziennie wraz z wysoką dawką amoksycyliny przez 2 tygodnie. Wyniki wykazały znaczącą różnicę w skuteczności między pacjentami nieleczonymi wcześniej (60-70,6% eradykacji) a leczonymi wcześniej (29,4-31,3%). Suboptymalne wyniki mogą wynikać z wyższego niż zakładano wskaźnika oporności na amoksycylinę w populacji koreańskiej oraz potencjalnie niewystarczającej dawki tegoprazanu (50 mg). Terapia charakteryzowała się jednak dobrym profilem bezpieczeństwa, z niską częstością działań niepożądanych (8,0%) i wysoką compliance pacjentów. Badania chińskie wykazały znacznie lepsze rezultaty tej samej terapii (85,8-88,3% eradykacji), co sugeruje możliwe różnice regionalne w oporności bakteryjnej. Analiza wieloczynnikowa potwierdziła, że brak wcześniejszego leczenia był istotnym czynnikiem sukcesu eradykacyjnego. Autorzy sugerują konieczność zwiększenia dawki tegoprazanu do 100 mg dwa razy dziennie, co w innych badaniach poprawiło wskaźnik eradykacji do 86,7%. Schemat dawkowania amoksycyliny 1000 mg trzy razy dziennie okazał się równie skuteczny jak 750 mg cztery razy dziennie, będąc jednocześnie bardziej praktycznym dla pacjentów. Pomimo obiecujących wyników w zakresie bezpieczeństwa i odzyskania funkcji błony śluzowej żołądka, terapia TA w obecnej formie nie spełnia kryteriów skuteczności zalecanych przez międzynarodowe wytyczne (powyżej 85-90%) i wymaga optymalizacji przed szerokim zastosowaniem klinicznym.