Wyzwania w eradykacji H. pylori – porównanie skuteczności terapii

Jakie są wyzwania w eradykacji H. pylori?

Przegląd systematyczny przedstawia porównanie trzech głównych strategii leczenia zakażenia Helicobacter pylori: terapii potrójnej z vonoprazanem (VTT), bismutowej terapii czwórkowej (BQT) oraz terapii opartej na amoksycylinie. Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z wytycznymi PRISMA, z wykorzystaniem narzędzi oceny jakości Cochrane Risk of Bias 2.0 oraz GRADE.

Zakażenie H. pylori dotyka ponad 50% światowej populacji, z wyższymi wskaźnikami w krajach o niskich dochodach (do 80%). Bakteria ta została sklasyfikowana przez WHO jako karcynogen klasy I w 1994 roku. Oprócz schorzeń żołądkowo-jelitowych, H. pylori może powodować zaburzenia neurologiczne, dermatologiczne, hematologiczne, okulistyczne, sercowo-naczyniowe, metaboliczne, wątrobowo-żółciowe lub alergiczne. Skuteczność i częstość zakażenia H. pylori zależą od podatności genetycznej zarówno ludzi, jak i bakterii.

U kobiet występuje wyższy wskaźnik oporności na antybiotyki w zakażeniu H. pylori niż u mężczyzn. Na rozwój oporności bakteryjnej wpływają działania hormonów estrogenowych, które modyfikują odpowiedź immunologiczną i środowisko żołądkowe. Zwiększone przepisywanie antybiotyków z powodu większego zaangażowania w opiekę zdrowotną przyspiesza rozwój oporności bakteryjnej. H. pylori lepiej przeżywa i adaptuje się podczas leczenia w organizmach męskich i żeńskich ze względu na unikalne poziomy pH żołądka i skład mikrobiomu.

W badaniu przeanalizowano 25 randomizowanych badań kontrolowanych opublikowanych w latach 2014-2024, oceniających skuteczność, bezpieczeństwo i compliance pacjentów w trzech głównych schematach terapeutycznych. Jakość metodologiczna badań była zróżnicowana – cztery badania oceniono jako wysokiej jakości, osiemnaście jako umiarkowanej jakości, a trzy jako niskiej jakości.

Czy vonoprazan to przełom w terapii H. pylori?

Vonoprazan (VPZ), inhibitor konkurencyjny potasu, szybko i skutecznie hamuje wydzielanie kwasu żołądkowego, zwiększając eradykację H. pylori. FDA zatwierdziła VPZ w połączeniu z amoksycyliną lub klarytromycyną do leczenia zakażenia H. pylori u dorosłych. Wśród leków z grupy inhibitorów konkurencyjnych potasu (P-CAB), VPZ przewyższa tradycyjne inhibitory pompy protonowej (PPI) w leczeniu zakażeń H. pylori. Pacjenci muszą przyjmować VPZ przez okres 7-14 dni w połączeniu z klarytromycyną i amoksycyliną. Terapia potrójna oparta na VPZ osiąga 90% wskaźnik eradykacji.

Terapia potrójna z vonoprazanem (VTT), która łączy vonoprazan, amoksycylinę i klarytromycynę, wykazała wyższą skuteczność w eradykacji H. pylori w porównaniu do tradycyjnych terapii opartych na inhibitorach pompy protonowej, szczególnie w przypadku szczepów opornych na klarytromycynę. Badanie Murakami i wsp. (2016) wykazało, że terapia oparta na vonoprazanie osiągnęła 92,6% wskaźnik eradykacji, znacząco przewyższając terapię opartą na lanzoprazolu (75,9%). Chey i wsp. (2022) potwierdzili te wyniki, wykazując skuteczność VTT na poziomie 84,7% w szczepach bez oporności i 65,8-69,6% w szczepach opornych na klarytromycynę.

Pomimo tych obiecujących wyników, istnieją sprzeczne dowody dotyczące spójności terapii opartej na vonoprazanie w różnych populacjach pacjentów. Chen i wsp. (2023) nie wykazali istotnej różnicy w wskaźniku eradykacji między terapią opartą na vonoprazanie (77%) a terapią opartą na rabeprazolu (69%) przy P > 0,05, co sugeruje, że przewaga vonoprazanu może nie być uniwersalna. Ratana-Amornpin i wsp. (2023) stwierdzili, że standardowa 14-dniowa VTT miała niski wskaźnik powodzenia wynoszący 59,3%, co wymagało wyższej dawki lub dodania bizmutu w celu poprawy skuteczności.

Czy BQT oferuje skuteczną eradykację mimo działań niepożądanych?

Bismutowa terapia czwórkowa (BQT), składająca się z inhibitora pompy protonowej, bizmutu, tetracykliny i metronidazolu, okazała się jednym z najskuteczniejszych schematów eradykacji H. pylori, szczególnie w regionach o wysokiej oporności na klarytromycynę i metronidazol. Według wytycznych ESPGHAN/NASPGHAN, terapia potrójna oparta na bizmucie jest leczeniem pierwszego rzutu u dzieci z zakażeniem H. pylori. Jej zastosowanie oferuje silne działanie bakteriostatyczne, które nie jest zmieniane przez oporność, oraz korzystną synergię w połączeniu z kilkoma antybiotykami.

Wang i wsp. (2021) odnotowali wskaźnik eradykacji na poziomie 92,7% (analiza per protocol) i 87,1% (analiza intention-to-treat) dla BQT opartej na tetracyklinie. Hsu i wsp. (2023) stwierdzili, że BQT (90,2%) była równie skuteczna jak terapia hybrydowa (91,5%) i przewyższała terapię dualną wysokimi dawkami (83,3%).

Pomimo wysokiej skuteczności, BQT jest często związana ze zwiększonymi działaniami niepożądanymi, które mogą zmniejszyć compliance pacjentów. Liang i wsp. (2024) stwierdzili, że BQT (89,7%) miała podobny wskaźnik eradykacji jak terapia oparta na vonoprazanie (90,9%), ale wiązała się ze znacznie wyższą częstością działań niepożądanych. Zhao i wsp. (2024) wykazali, że BQT zmniejszała różnorodność mikrobioty jelitowej i zwiększała liczbę bakterii chorobotwórczych, prowadząc do długotrwałych powikłań żołądkowo-jelitowych.

Czy amoksycylina gwarantuje najwyższą tolerancję i efektywność?

Amoksycylina, która działa przeciwko H. pylori, ale jest mniej skuteczna podczas wzrostu stacjonarnego, ma zależne od czasu działanie bakteriobójcze. Dawka amoksycyliny wpływa na eradykację H. pylori. H. pylori produkuje β-laktamazę i wykazuje wysoki poziom oporności na amoksycylinę. Niewielka oporność na amoksycylinę jest związana z mutacją punktową pbp1A.

Terapia oparta na amoksycylinie wyłoniła się jako skuteczna opcja leczenia zakażeń H. pylori ze względu na mniejszą liczbę działań niepożądanych, nawet przy wysokich dawkach i częstotliwości podawania. Jiang i wsp. (2024) wykazali, że terapia dualna z amoksycyliną osiągnęła 97,9% wskaźnik eradykacji (per protocol), przewyższając BQT (93,0%), przy znacząco mniejszej liczbie działań niepożądanych. Qiu i wsp. (2024) potwierdzili te wyniki, wykazując, że schemat z amoksycyliną podawaną cztery razy dziennie (99,0% PP) był lepszy niż schemat z podawaniem trzy razy dziennie (90,6-94,1% PP).

Niektóre badania kwestionują jednak spójność skuteczności terapii amoksycylinowej. Na przykład, Hu i wsp. (2022) nie wykazali istotnej różnicy między schematami z niską dawką (89,1%) i wysoką dawką (87,3%) amoksycyliny, co sugeruje, że samo zwiększenie dawki może nie zawsze zwiększać skuteczność. Hsu i wsp. (2023) stwierdzili, że terapia dualna wysokimi dawkami (83,3%) była gorsza od BQT (90,2%), co wskazuje, że chociaż schematy oparte na amoksycylinie są obiecujące, mogą nie być uniwersalnie lepsze od tradycyjnych terapii czwórkowych.

Jak bezpiecznie zoptymalizować compliance pacjentów?

W zakresie bezpieczeństwa i działań niepożądanych, BQT, choć wysoce skuteczna, wiązała się ze znacznie wyższym odsetkiem działań niepożądanych w porównaniu do VTT i terapii amoksycylinowej. Liang i wsp. (2024) stwierdzili, że BQT (89,7%) miała podobny wskaźnik eradykacji jak terapia oparta na vonoprazanie (90,9%), ale wiązała się ze znacznie wyższą częstością działań niepożądanych, w tym nudności, biegunki i gorzkiego smaku.

VTT oferuje korzystniejszy profil bezpieczeństwa niż BQT, ale nadal powoduje zauważalne działania niepożądane. Cheung i wsp. (2024) odnotowali, że działania niepożądane były mniejsze w VTT (39%-56%) niż w BQT (71%). Jednak Chey i wsp. (2022) i Ratana-Amornpin i wsp. (2023) udokumentowali wyższe wskaźniki nudności, zawrotów głowy i gorzkiego smaku w VTT, szczególnie u pacjentów otrzymujących schemat zawierający klarytromycynę.

Terapia oparta na amoksycylinie konsekwentnie wykazuje mniej działań niepożądanych niż zarówno BQT, jak i VTT. Jiang i wsp. (2024) stwierdzili, że działania niepożądane były znacznie mniejsze w terapii dualnej amoksycyliną (19%) w porównaniu do BQT (53%). Qiu i wsp. (2024) potwierdzili, że wyższa dawka amoksycyliny nie zwiększała działań niepożądanych, co czyni ją tolerowaną alternatywą.

Zgodność pacjentów z zaleceniami terapeutycznymi (compliance) jest kluczowym czynnikiem wpływającym na sukces eradykacji H. pylori. BQT, ze względu na większą liczbę działań niepożądanych i dłuższy czas leczenia, często wiąże się z niższym poziomem compliance. Terapia amoksycylinowa i VTT wykazują wyższy poziom compliance ze względu na lepszą tolerancję i krótszy czas leczenia.

Cheung i wsp. (2024) i Yan i wsp. (2024) zauważyli, że słaby compliance w BQT przyczyniał się do niepowodzenia leczenia, podkreślając potrzebę strategii poprawiających tolerancję. VTT ma lepszy compliance ze względu na krótszy czas leczenia i lepszą tolerancję. Waqar i wsp. (2024) stwierdzili, że 7-dniowa terapia vonoprazanem (95,1% eradykacji) nie była gorsza od 14-dniowej terapii ezomeprazolem (93,1%), co czyni ją opłacalną i wygodną opcją.

Terapia amoksycylinowa oferuje najwyższy compliance ze względu na minimalne działania niepożądane, ale wymaga ścisłego przestrzegania częstego schematu dawkowania. Jiang i wsp. (2024) i Qiu i wsp. (2024) odnotowali wysoki compliance (94%-99%) w terapii opartej na amoksycylinie. Jednak Cheung i wsp. (2024) podkreślili, że słaby compliance przyczyniał się do niepowodzenia leczenia w niektórych schematach vonoprazan-amoksycylina, szczególnie gdy pacjenci odbiegali od przepisanego schematu dawkowania.

Co mówią metaanalizy o skuteczności terapii?

Obecne badanie oceniało skuteczność VTT, BQT i terapii amoksycylinowej w zakażeniu H. pylori. Jung i wsp. (2017) ocenili skuteczność VTT w porównaniu do inhibitorów pompy protonowej. Analiza obejmowała 10 badań z 10 644 pacjentami. Wskaźnik eradykacji dla VTT wynosił 87,9%, znacznie wyższy niż dla terapii opartej na PPI (łączny współczynnik ryzyka = 1,19, 95% CI: 1,15-1,24), co potwierdza ustalenia obecnego badania, które wskazują, że VTT osiągnęła wskaźnik eradykacji 88,2% (analiza intention-to-treat).

Podobnie Lyu i wsp. (2019) przeprowadzili metaanalizę porównującą VTT z inhibitorami pompy protonowej. Analiza obejmowała trzy badania z 897 pacjentami. Wskaźnik eradykacji dla VTT wynosił 91,4%, znacznie wyższy niż dla terapii opartej na PPI (iloraz szans = 3,68, 95% CI: 1,87-7,26), co potwierdza ustalenia obecnego badania.

Guo i wsp. (2021) przeprowadzili metaanalizę porównującą skuteczność i bezpieczeństwo BQT i terapii jednoczesnej (CT) w leczeniu zakażenia H. pylori. Analiza obejmowała dziesięć badań. Wskaźnik eradykacji wynosił 84,6% dla BQT i 82,95% dla CT (OR = 1,14, 95% CI: 0,94-1,38; P = 0,19). W analizie per-protocol, BQT miała wyższy wskaźnik eradykacji (92,4% vs. 90,1%; OR = 1,32, 95% CI: 1,00-1,73; P = 0,05). Te wskaźniki eradykacji potwierdzają ustalenia obecnego badania, które wykazało wskaźnik eradykacji 85,5%.

Inna metaanaliza przeprowadzona przez Ouyang i wsp. (2022) porównała terapię kierowaną wrażliwością (SGT) z BQT. Ouyang i wsp. stwierdzili nieco lepsze wyniki w przypadku leczenia kierowanego wrażliwością (92,4% wskaźnik eradykacji) (OR = 1,35, 95% CI: 1,13-1,61; P < 0,001), co sugeruje, że indywidualne badanie oporności na antybiotyki może poprawić skuteczność BQT.

Jakie wnioski płyną z najnowszych badań?

Obecne badanie wykazało również, że 38,2% pacjentów leczonych BQT doświadczyło działań niepożądanych, z nudnościami i biegunką jako najczęstszymi skutkami ubocznymi, potencjalnie wpływającymi na compliance pacjentów. Guo i wsp. (2021) potwierdzili te ustalenia, informując, że ogólna częstość występowania działań niepożądanych była podobna między grupami BQT i CT.

Obecne badanie stwierdza, że terapia amoksycylinowa ma wskaźnik eradykacji 86,1%. Yang i wsp. (2019) potwierdzili to ustalenie, przeprowadzając systematyczny przegląd skupiający się wyłącznie na terapii opartej na amoksycylinie. Odnotowali, że terapia dualna amoksycyliną osiągnęła 97,9% wskaźnik eradykacji, przewyższając BQT, która miała 93,0% wskaźnik eradykacji, ze znacznie mniejszą liczbą działań niepożądanych (19% vs. 53%).

Obecne badanie stwierdza również, że częstość występowania działań niepożądanych wynosiła 28,5% w terapii opartej na amoksycylinie, najniższa wśród trzech badanych terapii. Yang i wsp. (2019) zauważyli, że terapia oparta na amoksycylinie miała mniej działań niepożądanych niż BQT. Te ustalenia są zgodne z poprzednimi systematycznymi przeglądami, potwierdzając, że leczenie oparte na amoksycylinie ma najlepszy profil bezpieczeństwa, jednocześnie utrzymując skuteczność podobną do BQT.

Jak dostosować leczenie do indywidualnych potrzeb pacjenta?

Pomimo kilku zalet, badanie ma pewne ograniczenia. Różne wzorce oporności na antybiotyki mogą zaciemniać wyniki badania, a istnieją ograniczenia dotyczące wpływu leków na różne grupy populacyjne. Przyszłe badania powinny być prowadzone na większą skalę, obejmując zróżnicowane populacje, aby zwiększyć możliwość zastosowania i uogólnienia wyników.

Wybór optymalnej terapii eradykacyjnej powinien uwzględniać lokalne wzorce oporności na antybiotyki, indywidualne preferencje pacjenta oraz potencjalne działania niepożądane. BQT pozostaje wysoce skuteczną terapią pierwszego rzutu, ale obciążenie działaniami niepożądanymi ogranicza jej zastosowanie. VTT oferuje wyższy wskaźnik eradykacji przy lepszej tolerancji, co czyni ją skuteczną opcją leczenia. Jednak wysokie dawki amoksycyliny okazują się najbezpieczniejszą i najskuteczniejszą opcją leczenia, szczególnie w przypadkach oporności na klarytromycynę.

Dostosowanie terapii do indywidualnych potrzeb pacjenta może poprawić skuteczność eradykacji, zmniejszyć działania niepożądane i ostatecznie zwiększyć satysfakcję pacjenta w leczeniu zakażenia H. pylori. Lekarze powinni stosować BQT, gdy wskaźniki podwójnej oporności na klarytromycynę i metronidazol są wysokie, VTT sprawdza się najlepiej w regionach z niską lub umiarkowaną opornością na klarytromycynę, a terapia wysokimi dawkami amoksycyliny działa najlepiej, gdy dominuje oporność na klarytromycynę.

Podsumowanie

Przegląd systematyczny 25 randomizowanych badań kontrolowanych z lat 2014-2024 analizuje skuteczność trzech głównych strategii leczenia zakażenia H. pylori. Terapia potrójna z vonoprazanem (VTT) wykazuje wysoką skuteczność eradykacji (90%) i przewyższa tradycyjne terapie oparte na inhibitorach pompy protonowej. Bismutowa terapia czwórkowa (BQT) osiąga wskaźnik eradykacji na poziomie 92,7%, jednak wiąże się z większą liczbą działań niepożądanych. Terapia oparta na amoksycylinie oferuje najwyższą tolerancję i compliance pacjentów, osiągając skuteczność do 97,9% przy minimalnych działaniach niepożądanych. Wybór optymalnej terapii powinien uwzględniać lokalne wzorce oporności na antybiotyki oraz indywidualne preferencje pacjenta. VTT sprawdza się najlepiej w regionach z niską lub umiarkowaną opornością na klarytromycynę, BQT gdy występuje podwójna oporność na klarytromycynę i metronidazol, a terapia amoksycylinowa przy dominującej oporności na klarytromycynę.