Czy DRESS u niemowląt stanowi wyzwanie diagnostyczne?
Zespół DRESS u niemowląt wywołany amoksycyliną – rzadki przypadek nawracającej reakcji nadwrażliwości
Zespół DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) stanowi poważne wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne w pediatrii. Jest to ciężka reakcja nadwrażliwości na leki, charakteryzująca się gorączką, wysypką, eozynofilią oraz dysfunkcją wielu narządów, w tym limfadenopatią i zapaleniem wątroby. O ile w populacji dorosłych najczęstszymi czynnikami wywołującymi DRESS są aromatyczne leki przeciwpadaczkowe, przypadki tego zespołu u dzieci, szczególnie niemowląt, występują niezwykle rzadko. Wyjątkowo rzadkie są udokumentowane przypadki DRESS wywołane przez amoksycylinę (AMX) – antybiotyk najczęściej przepisywany w populacji pediatrycznej.
Rozpoznanie DRESS u niemowląt jest szczególnie trudne ze względu na rzadkość występowania oraz nietypową prezentację kliniczną, co często prowadzi do opóźnionej diagnozy i leczenia. Co więcej, rola amoksycyliny jako czynnika wywołującego DRESS u pacjentów pediatrycznych pozostaje niedostatecznie udokumentowana, co rodzi obawy o niedodiagnozowanie tego zespołu w praktyce klinicznej. “Przypadki DRESS u dzieci są rzadkie, a ich obraz kliniczny często różni się od typowego obrazu obserwowanego u dorosłych, co stanowi istotne wyzwanie diagnostyczne” – zauważają autorzy badania.
Jakie objawy i epizody obrazują DRESS u niemowląt?
Przedstawiamy niezwykle rzadki przypadek 12-miesięcznego niemowlęcia z nawracającym zespołem DRESS, u którego związek przyczynowy został potwierdzony zarówno dodatnim testem płatkowym, jak i pozytywnym wynikiem testu prowokacyjnego (DPT). Przypadek ten dostarcza cennych informacji na temat mechanizmów i przebiegu DRESS u najmłodszych pacjentów.
W pierwszym epizodzie 12-miesięczna dziewczynka z historią wcześniactwa i niskiej masy urodzeniowej była leczona ampicyliną przez 5 dni. Następnie, w celu utrzymania sedacji podczas intubacji, przez 4 dni podawano jej fenobarbital (PB). Po 18 dniach od zakończenia podawania ampicyliny i 9 dniach od ostatniej dawki fenobarbitalu, u dziecka rozwinęła się gorączka i rumień. Badania laboratoryjne wykazały eozynofilię (875/μL) przy liczbie białych krwinek 39,8 × 10³/μL (2,2% eozynofili) oraz podwyższone enzymy wątrobowe (AspAT 105 j/L, AlAT 118 j/L). Pacjentka spełniała kryteria European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions (RegiSCAR) dla prawdopodobnego DRESS (wynik 5 punktów) i poprawiła się wyłącznie po zastosowaniu leczenia wspomagającego.
W wieku 18 miesięcy, po 2 dniach stosowania ampicyliny i pojedynczej dawce AMX, u dziewczynki rozwinęła się wysypka i znacząca eozynofilia (3267/μL), z wynikiem RegiSCAR równym 4. Przed podejrzeniem DRESS pacjentka otrzymała sterydy z powodu świszczącego oddechu. W leczeniu objawów DRESS zastosowano wyłącznie terapię wspomagającą.
Trzeci epizod wystąpił, gdy dziecko miało 23 miesiące i zostało poddane testowi prowokacyjnemu z AMX. Zaledwie siedem godzin po pierwszej pojedynczej dawce u dziewczynki rozwinęła się gorączka i uogólniona wysypka. Badania laboratoryjne wykazały eozynofilię (1120/μL) przy liczbie białych krwinek 8,3 × 10³/μL (13% eozynofili) i podwyższony poziom białka C-reaktywnego (4,26 mg/dL). Zaobserwowano również obrzęk twarzy i plamicę. Wynik RegiSCAR wynosił 3 dla tego epizodu. Leczenie obejmowało wyłącznie opiekę wspomagającą.
W trzecim epizodzie przeprowadzono testy wirusologiczne i badania biomarkerów: PCR w czasie rzeczywistym dla ludzkiego herpeswirusa 6 (HHV-6) był ujemny, przy mianie przeciwciał ≥256, a poziom chemokiny regulowanej przez grasicę i aktywację (TARC) w surowicy był znacznie podwyższony (33 925 pg/mL). Badania te nie były wykonywane podczas epizodów 1 i 2. Testy skórne wykazały dodatnie reakcje płatkowe na PB i AMX. Testy in vitro, w tym test transformacji limfocytów (LTT) dla AMX wykonany 3 dni po teście prowokacyjnym oraz LTT dla PB w okresie zdrowienia, były ujemne. Test płatkowy dla ampicyliny nie został przeprowadzony, ponieważ początkowo nie podejrzewano jej jako czynnika przyczynowego.
Jak epidemiologia wpływa na postrzeganie zespołu DRESS?
Przypadek ten podkreśla wyzwania diagnostyczne związane z DRESS u dzieci, szczególnie u niemowląt. Chociaż DRESS w populacji pediatrycznej dotyka zazwyczaj dzieci w wieku około 9 lat, nasz przypadek wskazuje na znacznie rzadszą prezentację u młodszego pacjenta. Czy możliwe, że DRESS u niemowląt jest częstszy niż się wydaje, ale pozostaje niedodiagnozowany ze względu na nietypową prezentację kliniczną?
AMX jest szeroko stosowana we wczesnym dzieciństwie. Według badań kohortowych z Wielkiej Brytanii, 63,9% dzieci otrzymuje co najmniej 2 recepty na AMX przed ukończeniem 2 lat. Według Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom w Stanach Zjednoczonych, AMX jest najczęściej przepisywanym antybiotykiem. W niedawnym ogólnokrajowym francuskim badaniu obejmującym 146 przypadków DRESS wywołanego przez AMX, zgłoszono tylko 1 niemowlę, 2 dzieci i 4 nastolatków, co podkreśla rzadkość występowania DRESS u niemowląt. Co istotne, u żadnego z pacjentów w tych przypadkach nie wystąpił nawrót wywołany ponownym narażeniem na AMX.
Czy progresywna sensytyzacja wyjaśnia nawracające epizody DRESS?
Wcześniejsze doniesienie opisujące 2 przypadki u dorosłych udokumentowało reakcje nadwrażliwości na AMX po wystąpieniu DRESS wywołanego przez karbamazepinę lub allopurynol; w obu przypadkach uogólniona wysypka i eozynofilia rozwinęły się w ciągu 2 dni od podania AMX. “Chociaż objawy DRESS zazwyczaj pojawiają się między 2 a 8 tygodniami po ekspozycji na czynnik przyczynowy, niektóre doniesienia wskazują, że DRESS wywołany antybiotykami może manifestować się z krótszym okresem utajenia” – piszą autorzy badania. W konsekwencji, wystąpienie objawów w czasie krótszym niż 15 dni nie wyklucza diagnozy DRESS. Kilka badań sugerowało, że początek DRESS może być krótszy w przypadku środków przeciwdrobnoustrojowych, prawdopodobnie ze względu na istniejącą wcześniej sensytyzację. Nasze odkrycia potwierdzają tę możliwość.
Aby określić nowatorski charakter przypadku, przeprowadziliśmy ukierunkowane wyszukiwanie w bazie PubMed (od początku istnienia do sierpnia 2025 r.), łącząc DRESS, PB i aminopenicyliny. Znaleźliśmy jedno pediatryczne doniesienie o DRESS wywołanym przez okskarbazepinę, w którym AMX/kwas klawulanowy był uważany za możliwy czynnik wyzwalający; jednak nie przeprowadzono ani testu płatkowego, ani DPT, pozostawiając przyczynowość aminopenicyliny niepotwierdzoną.
Proponujemy model progresywnej sensytyzacji do wyjaśnienia nawracających epizodów DRESS u pacjentki. Początkowa ekspozycja na ampicylinę przed wystąpieniem DRESS wywołanego przez PB mogła przygotować układ odpornościowy. Następnie ponowna ekspozycja na ampicylinę mogła wywołać objawy podobne do DRESS obserwowane w drugim epizodzie. Podanie AMX podczas tego drugiego epizodu mogło wywołać nową sensytyzację lub sensytyzację krzyżową, biorąc pod uwagę jej strukturalne podobieństwo do ampicyliny. Ta prawdopodobnie kumulacyjna sensytyzacja przyczyniła się do szybkiego pojawienia się objawów obserwowanych podczas trzeciego epizodu, który wystąpił po podaniu samej AMX.
Jakie znaczenie mają biomarkery i testy w diagnozie DRESS?
Testy płatkowe wykazały dodatnie reakcje na PB i AMX. Ponieważ początkowo nie podejrzewano DRESS wywołanego ampicyliną, nie wykonano testu płatkowego dla ampicyliny. Z perspektywy czasu, wykonanie testu płatkowego dla ampicyliny poprawiłoby dokładność diagnostyczną w epizodzie 2, ponieważ umożliwiłoby rozróżnienie między pierwotną sensytyzacją a sensytyzacją krzyżową. W przyszłych przypadkach pediatrycznego DRESS należy rozważyć testy skórne z opóźnionym odczytem dla wszystkich podejrzanych β-laktamów, gdy pacjent całkowicie wyzdrowieje. Testów prowokacyjnych (DPT) należy generalnie unikać, chyba że silne wskazania kliniczne uzasadniają ryzyko nawrotu.
Zgodnie z wytycznymi, ten przypadek potwierdza, że po epizodzie DRESS należy unikać wszystkich strukturalnie podobnych β-laktamów ze względu na ryzyko progresywnej sensytyzacji i reaktywności krzyżowej.
Epizod 3 wykazał znacznie podwyższony poziom TARC (33 925 pg/mL), potwierdzając diagnozę DRESS pomimo niższego wyniku RegiSCAR. DRESS wywołany antybiotykami często prezentuje się z krótszymi czasami wystąpienia, co skutkuje niższymi wynikami RegiSCAR. Jednak podwyższenie TARC kompensuje to wyzwanie diagnostyczne. Normalny poziom TARC u dzieci poniżej 2 lat wynosi 707 pg/mL; przyjmując próg 13 900 pg/mL, uzyskuje się 100% czułości i 92,3% swoistości dla diagnozy DRESS. Wartość u naszej pacjentki znacznie przekroczyła ten próg, potwierdzając DRESS.
W konsekwencji dokładna rola LTT pozostaje niepewna. W DRESS u dorosłych LTT ma generalnie wysoką czułość i swoistość, ale jego zastosowanie u dzieci nie jest dobrze ustalone. W tym przypadku, chociaż LTT był ujemny, a test płatkowy dodatni, test prowokacyjny był dodatni. Ujemny wynik LTT nie gwarantuje bezpieczeństwa stosowania leku. Jakie implikacje dla praktyki klinicznej niesie ten fakt? Czy powinniśmy polegać na testach płatkowych jako bardziej wiarygodnych wskaźnikach nadwrażliwości u dzieci?
Niedawno Dhir i współpracownicy zgłosili 2 pediatryczne przypadki DRESS spowodowane przez AMX/kwas klawulanowy. W tych przypadkach przeprowadzono LTT u dotkniętych dzieci i ich rodziców, sugerując predyspozycję genetyczną. Matka naszej pacjentki miała również historię wysypek wywołanych przez AMX/kwas klawulanowy, co sugeruje predyspozycję genetyczną. Ta obserwacja podkreśla potencjalną użyteczność rodzinnych testów immunologicznych w takich przypadkach.
W tym przypadku reaktywacja HHV-6 była oceniana tylko w momencie wystąpienia trzeciego epizodu, ponieważ próbki resztkowe z pierwszego i drugiego epizodu były niedostępne. Ocena reaktywacji HHV-6 jest wysoce zależna od metody testowania i czasu pobierania krwi. Chociaż PCR w czasie rzeczywistym może wykryć DNA wirusa z wysoką czułością nawet we wczesnych stadiach wystąpienia (1-2 tygodnie), podwyższenie IgG wykrywane przez przeciwciała EIA jest generalnie obserwowane około 2-3 tygodni po wystąpieniu, więc czas pobierania próbek może również wpływać na wyniki. Co więcej, niska pozytywność HHV-6 w pediatrycznym DRESS może pomóc wyjaśnić ujemne wyniki PCR w tym przypadku. Na podstawie tych ustaleń nie byliśmy w stanie wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących zaangażowania wirusów we wczesnych stadiach wystąpienia.
Jakie dalsze badania są potrzebne w praktyce klinicznej?
Badania na dużą skalę są niezbędne do wyjaśnienia charakterystyki i mechanizmów DRESS u niemowląt i małych dzieci oraz ustalenia bezpiecznych strategii ponownego podawania leków. Dodatkowe badania powinny koncentrować się na ocenie klinicznej użyteczności biomarkerów, takich jak TARC, i doskonaleniu metod dokładnego wykrywania reaktywacji wirusowej.
Przypadek ten podkreśla znaczenie utrzymania wysokiego indeksu podejrzenia DRESS u niemowląt, nawet gdy objawy pojawiają się wkrótce po rozpoczęciu antybiotykoterapii. Biorąc pod uwagę powszechne stosowanie AMX w populacjach pediatrycznych, potrzebne są badania na dużą skalę, aby lepiej wyjaśnić czynniki ryzyka, czas wystąpienia i immunologiczne podstawy DRESS wywołanego antybiotykami.
Podsumowanie
Przedstawiony przypadek 12-miesięcznego niemowlęcia z nawracającym zespołem DRESS dokumentuje rzadkie wystąpienie tej ciężkiej reakcji nadwrażliwości wywołanej amoksycyliną. W czasie trzech epizodów zaobserwowano charakterystyczne objawy: gorączkę, wysypkę, eozynofilię oraz zaburzenia funkcji narządów wewnętrznych. Diagnostyka opierała się na kryteriach RegiSCAR, testach płatkowych oraz poziomie biomarkera TARC. Przypadek wskazuje na możliwość progresywnej sensytyzacji oraz reaktywności krzyżowej między antybiotykami β-laktamowymi. Podkreślono znaczenie wczesnego rozpoznania DRESS u niemowląt, mimo że objawy mogą wystąpić wcześniej niż typowo obserwowane 2-8 tygodni po ekspozycji na lek. Zaznaczono również istotną rolę biomarkerów w diagnostyce, szczególnie poziomu TARC, który może potwierdzić diagnozę nawet przy niższym wyniku RegiSCAR. Przypadek ten wskazuje na potrzebę zachowania szczególnej czujności diagnostycznej w populacji pediatrycznej oraz dalszych badań nad mechanizmami i czynnikami ryzyka DRESS u niemowląt.
